第三章__化学毒物的生物转化学案.pptVIP

P-450酶系的诱导剂有5类，①巴比妥类，如苯巴比妥(PB)诱导2B1/2、2C、3A1/2；②多环芳烃类，如3-甲基胆蒽(3MC)、TCDD(2，3，7，8-四氯二苯二恶英)等，诱导1A1/2；③醇/酮，如乙醇、异烟肼，诱导2E1；④甾类，如孕烯醇酮16α-腈、地塞米松，诱导3A1／2；⑤氯贝特(安妥明)类过氧化物酶体诱导剂，诱导4A1/2。此外，多氯联苯(PCB，如Aroehlor1254)兼有PB和3MC样诱导作用。 除P-450酶系外，其它一些生物转化酶也可被诱导。 二、化学毒物代谢酶的抑制 许多化学毒物对代谢酶产生抑制作用。抑制作用可以分为几种类型。 (1)抑制物与酶的活性中心发生可逆或不可逆性结合。如β -二乙基氨基苯丙基乙酯(SKF-525A)和胡椒基丁醚与P-450的结合而抑制其活性。对氧磷能抑制羧酸酯酶，使马拉硫磷水解速度减慢，加强马拉硫磷的生物学作用，表现为对昆虫杀虫效果增强，对人畜毒性增高。 (2)两种不同的化学毒物在同一个酶的活性心发生竞争性抑制。如1，2-亚乙基二醇和甲醇中毒，此两种化学毒物经醇脱氢酶催化代谢而导致毒性，临床上给予乙醇治疗，因乙醇与此酶有更大的亲和力，故可降低1，2-亚乙基二醇和甲醇的代谢和毒性。 (3)破坏酶。如四氯化碳、氯乙烯等的代谢产物可与P-450共价结合，破坏结构和功能。 (4)减少酶的合成。如氯化钴抑制涉及血红素合成的δ-氨基酮戊酸合成酶，并增加血红素氧化酶活性，抑制P-450酶系活性。 (5)变构作用。如一氧化碳可与P-450结合，引起变构作用，阻碍其与氧结合。 (6)缺乏辅因子。如马来酸二乙酯可耗尽GSH，抑制其它化学毒物经GSH结合代谢。 三、毒物代谢酶被诱导或抑制的毒理学意义 人体在生产和生活环境中往往同时接触多种化学物质[包括空气中(车间空气和大气)、食物中及饮水中]，尤其是同时服用某些药物或嗜烟、酒。这些化学物质中如果某种能诱导或抑制代谢酶，则可改变其它化学毒物的代谢。 当代谢酶被诱导，如该化学毒物在体内是经代谢活化，则表现出毒性增强；经代谢转化减毒的化学毒物，则表现为毒性降低。当存在抑制物时，则得到相反的结果。所以，研究毒物代谢酶的诱导或抑制及其机制，有重要的毒理学意义。 * 因此，某些化学致癌物的代谢活化涉及几个不同的生物转化酶，并可需要几个器官组织的配合。 * 终致癌物应该不需要代谢活化，具有高度的反应活性，并与相同剂量的母体化学毒物比较有更强的致癌性。 Molecular Recognition in Toxicology: Induction of Cytochrome P450 Toxin Receptor Outside Inside DNA 2.羰基还原 醛、酮还原由醇脱氢酶和一组羰基还原酶催化羰基还原酶是NADPH依赖性酶，存在于血液、肝、肾、脑及其它组织的胞浆中。 3.含硫基团还原 含硫基团还原反应在体内较少。二硫化物还原并裂解成巯基化学毒物。肝和肾胞浆中硫氧化还原依赖性酶催化亚砜还原。在氧张力降低并存在NADH或NADPH时，N-氧化物可由线粒体和/或微粒体酶催化还原。 4.醌还原 醌由NAD(P)H-醌氧化还原酶催化还原成氢醌，此酶是黄素蛋白，又称为DT-黄递酶，催化醌二电子还原。醌二电子还原还可由羰基还原酶催化。醌的二电子还原是无毒性的。但醌经NADPH-P-450还原酶催化─电子还原，生成半醌自由基。半醌自由基可经自氧化，伴有氧化应激，生成具有细胞毒性的超氧阴离子、过氢氧自由基、过氧化氢、羟基自由基。氧化应激是某些含醌或可转变为醌的化学毒物毒作用的重要机制。 5.脱卤反应 有三种机制涉及脱卤素反应，即还原脱卤反应、氧化脱卤反应和脱氢卤反应。还原脱卤反应和氧化脱卤反应由P-450催化，脱氢卤反应由P-450和GSHS-转移酶催化。这些反应在一些卤代烷烃的生物转化和代谢活化中起重要的作用。如肝脏毒物四氯化碳经还原脱卤反应代谢活化，一电子还原生成三氯甲烷自由基(·CCl3)，后者启动脂质过氧化作用并产生各种其它代谢产物。 三、水解作用 脂类、酰胺类和磷酸酯在体内可被广泛存在的水解酶所水解。血浆、肝、肾、肠粘膜、肌肉和神经组织中均含有水解酶，水解酶中以酯酶(esterase)最为广泛，另一种为酰胺酶(amidase)。 酯类化学毒物被酯酶催化水解生成醇和酸，酰胺被酰胺酶催化水解成酸和胺。 根据与有机磷酸酯的关系，酯酶可分为3类。A类(芳香酯酶)，可水解有机磷酸酯；B类(羧基酯酶)可为有机磷酸酯抑制，如有机磷酸酯和氨基甲酸酯农药抑制胆碱酯酶，引起毒性效