病例对照研究中基因型关联分析方法的比较.docVIP

病例对照研究中基因型关联分析方法的比较 　　摘 要：在遗传流行病学研究中，常采用病例对照设计分析某个或某些遗传标记与疾病的关联，所用方法有Pearson卡方检验、Cochran-Armitage趋势检验、哈代-温伯格不平衡检验和对遗传模型稳健的检验方法等，这些方法各自有其优势和劣势，该文对它们的原理进行简明扼要地介绍，并比较它们的异同及各自的适用条件。 　　关键词：病例对照研究 遗传标记 关联分析 　　中图分类号：R954 文献标识码：A 文章编号：1672-3791（2016）03（b）-0110-03 　　基于病例对照数据进行关联分析，Pearson卡方检验和Cochran-Armitage趋势卡方检验是两种较为常用的检验方法（分别简称为卡方检验和趋势卡方检验），2006年Song和Elston[1]又提出哈代-温伯格不平衡检验（Hardy-Weinberg disequilibrium test，简记为HWDT），它们都是基于基因型的传统检验方法。在实际研究中，由于基因的遗传模型通常是未知的，研究者们又发展出对遗传模型稳健的检验方法。 　　1 Pearson卡方检验 　　Pearson卡方检验是Karl Pearson提出的一种应用范围很广的统计方法。对于R×C表资料，卡方检验公式为 　　其中，Oi，是第i个格子的实际频数，Ei是理论频数。 　　表1为单位点病例对照基因型数据，A和a为某位点上的两个等位基因，并假设A为风险等位基因，对应的3种基因型分别为aa、Aa和AA，也可记为G0、G1和G2（下标代表基因型中风险等位基因的个数）。R和S分别为病例组和对照组的样本数，r0、r1、r2为病例组中每种基因型对应的人数，s0、s1、s2为对照组中每种基因型对应的人数，，。ni为病例组和对照组的基因型Gi的合计数，ni=ri+si ，i =0，1，2，N为两组样本数之和。（r0，r1，r2）和（s0，s1，s2）分别服从M（R，p0，p1，p2）和M（S，q0，q1，q2）的多项分布，和为病例组和对照组的基因型概率分布。 　　对于表1的数据， Pearson检验可以表示为 　　在H0成立条件下，即pi=qi，ZCHI服从自由度为2的卡方分布。对备择假设无其他具体信息的情况下，卡方检验是最有效的稳健性检验。 　　2 趋势卡方检验 　　趋势卡方检验是Cochran和Armitage在20世纪中叶提出的用于等级数据相关性的检验。对于表1中的数据，若疾病发生的概率随着基因型中风险等位基因的个数增加而升高，那么这个数据就是等级数据。趋势检验考虑了等级信息并试图利用这个信息提高检验效能。假设基因型Gi的分值为xi，i=0，1，2。趋势卡方检验比较病例组和对照组基因型概率的加权和（权为每个基因型的计分），即与0相比差异是否有统计学意义。令： 　　在H0成立条件下将作为对pi和qi的估计，V 代入方差公式即得，进而得出H0成立时，检验统计量ZCAT近似服从自由度为1的卡方分布。 　　虽然趋势卡方检验依赖于分值（x0，x1，x2）的选取，但是对于分值的线性变换趋势检验的结果是恒定的，因此可令，≤≤1，即将基因型aa和AA的分值分别固定为0和1，杂合子基因型Aa的分值为x，分值的变化主要体现在x的变化上。为体现趋势卡方检验对x的依赖性，分值为（0，x，1）时检验为： 　　分值的选取很重要但也相当困难，对于多态位点基因型分值的选取则是难上加难。对于二态位点3个基因型分值的选取，当和时分别为隐性模型和显性模型下的最优计分，是加性模型下趋势检验的局部最优计分。基因型的计分为时，趋势卡方检验等价于卡方检验。 　　3 哈代-温伯格不平衡检验 　　哈代-温伯格平衡是在满足随机交配、群体同质且群体足够大等一系列假定下成立的遗传定律，然而在实际研究中特定的研究群体通常偏离哈代-温伯格平衡。这种偏离在遗传学上通常用哈代-温伯格不平衡系数来体现。常用的哈代-温伯格不平衡系数有两种，即用基因型频率的比值定义的哈代-温伯格不平衡系数和用基因型频率的差来定义的哈代-温伯格不平衡系数。对于二态的位点，这两种不平衡系数分别为 　　这两种定义都是合理且常用的定义方式，但是它们各有其应用条件和优势。 　　当哈代-温伯格平衡在某个群体中成立时，式（5）的δ应为0。定义病例组和对照组的哈代-温伯格不平衡系数分别为δ1和δ0，当H0成立时δ1=δ0=δ0，因此当δ=0时，δ1和δ0之间的差异可以用来判断基因型是否与疾病关联，由此引出哈代-温伯格不平衡检验，其检验统计量如下： 　　在H0成立的条件下，Zhwd近似服从标准正态分布。在实践中，用Zhwd来检验基因型是否与疾病关联检验效能通常比较低，特别是当真正的遗传模型为乘积模型时，该检验的效