NSCLC分子靶向药物1概要.ppt

ALK 基因融合的产生 间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因是胰岛素受体超家族的成员，2007年在75例NSCLC患者中发现5例携带棘皮动物微管相关蛋白4（EML4）ALK 融合突变基因，并且发现EML4-ALK融合基因有致瘤性，EML4与ALK基因都位于2号染色体短臂上由于其中1个基因倒置而产生。 EML4－ALK融合基因，相关研究已经证实，EML4－ALK可通过丝裂原活化蛋白激酶－分裂原活化蛋白激酶－细胞外调节蛋白激酶、磷脂酰肌醇3－激酶－蛋白激酶B和ras信号传导及转录激活因子－3信号通路促进肿瘤细胞的增殖、分化、抗凋亡。 ALK 融合基因作用机制 目前荧光原位杂交（FISH)是美国 FDA 唯一批准的检测 ALK 基因融合的方法，是检测 EML4－ALK融合基因的 金标准。 ALK 基因融合检测技术（一） ALK 基因融合检测技术（二） 免疫组织化学（IHC)是一种经济简便的诊断方法，其敏感性低于FISH法，可用作FISH法前对EML4－ALK融合 基因的预筛查。 ALK 基因融合检测技术（三） 利用ＲT－PCＲ分别检测了104例肺癌，仅1例肺癌标本中发现了EML4－ALK的mＲNA，显示PCＲ方法检测ALK融合基因仍需强化。高通量测序的确可以发现未知的融合 类型，但是目前测序成本 太昂贵，令其不太适合在 临床上应用。 接受克唑替尼治疗ALK阳性的NSCLC患者常常出现药物抵抗，并发生中枢神经系统转移，可能与克唑替尼在脑脊液中的浓度远低于血浆有关。 ALK 靶向药物：克唑替尼 ALK 靶向药物耐药机制 耐药机制可能涉及到基因突变和基因扩增，其中突变代表是L1196M突变活性增加，继而导致耐药，其他耐药突变还包括G1269A、C1156Y、 L1152Ｒ、 G120Ｒ 、S1206Y 、1151Tins 、F1174C、D1203N。 新药开发针对克唑替尼的耐药现象（一） 2014 年第 2 代靶向药物色瑞替尼( Ceritinib)用于克唑替尼不耐受的 ALK 阳性患者。 目前，针对 ALK－L1196M 和 EGFR－T790M 双突变的口服TKI AP26113，和针对 ALK－L1196M 及 C1156Y 突变的CH5424802，均在临床实验中。 ALK靶向药物 新药开发针对克唑替尼的耐药现象（二） 另一类新药是HSP90 抑制剂，作为分子伴侣抑制剂， 通过稳定和调节 ALK 蛋白，加快其蛋白降解从而达到治疗效果。目前 HSP90 抑制剂类新药Ganetespib、Onalespib、IPI－504等均处于研发中 ALK靶向药物 EGFR EML4-ALK KRAS KRAS基因编码位于细胞质内的G蛋白家族，参与生长因子对细胞生长、增殖等调控作用的多个环节。 KRAS基因结构 KRAS突变主要发现在肺腺癌中，占NSCLC的15%-20%，腺癌的30%-35%，主要是吸烟患者。KRAS突变位点在12、13和61密码子，超过90%的突变发生在12密码子。 KRAS基因突变 目前还没有针对KRS的有效靶向治疗药物上市，已经有多项临床试验正在进行中，主要针对下游信号通路MAPK和AKT/PI3K激酶抑制剂（如MEK或MTOR抑制剂）针对RAS下游信号通路可能对KRAS突变细胞有效。Selumetinib通过抑制MEK1/2信号转道通路，下调KRAS基因的表达。 KRAS靶向药物 KRAS靶向药物:司美替尼 2012年ASCO会上公布了一项随机、双盲II期临床研究，研究纳入了IIIb期-IV期KRAS基因突变的一线化疗后进展的NSCLC患者，分别给予多西他赛（75 mg/m2），联合selumetinib（75 mg, bid或安慰剂。 司美替尼的临床研究 KRAS靶向药物:司美替尼 结果显示，相对多西他赛单药组而言，多西他赛联合selumetinib组OS有所延长（9.4个月 vs 5.2个月），但差异无统计学意义，但ORR（37% vs 0, P0.000,1）和PFS（5.3个月 vs 2.1个月P=0.013,8）均优于多西他赛单药组。 司美替尼的临床研究结果 * 是肺腺癌最重要的三个驱动基因 疾病无进展生存期 疾病无进展生存期 疾病无进展生存期 疾病无进展生存期 由于 HER3只有非常小的激酶活性,无法直接针对 HER3进行靶向治疗, 是肺腺癌最重要的三个驱动基因 是肺腺癌最重要的三个驱动基因 非小细胞肺癌分子靶向药物 近10年来，肺癌已经逐渐从“one fits all”的治疗模式过渡到以分子标志为指导的个体化治疗，其中驱动基因为分子标志的