上午第一部分：肿瘤靶向治疗的理论基础与临床现状讲述.ppt

肿瘤靶向治疗的理论基础与临床现状 马 飞 中国医学科学院 肿瘤医院肿瘤研究所 21世纪肿瘤治疗的策略 分子靶向治疗 Molecular targeted therapy 许多肿瘤细胞存在着不同于正常组织细胞的生物学表型，它们影响着肿瘤细胞的生长、存活和转移等恶性行为 部分表型可能就是肿瘤治疗的理想分子靶点，对其干预的靶向治疗，从理论上就实现了对肿瘤抑制的特异性，而对正常组织却没有损伤 肿瘤生物学特征 肿瘤靶向治疗的典型靶点 控制肿瘤细胞生长与存活的信号转导通路 增强抑癌基因的功能 阻断过表达的原癌基因 直接作用于肿瘤细胞抗原或者激活针对肿瘤抗原的机体免疫 抑制肿瘤新生血管的生成 肿瘤靶向治疗的典型靶点 控制肿瘤细胞生长与存活的信号转导通路 增强抑癌基因的功能 阻断过表达的原癌基因 直接作用于肿瘤细胞抗原或者激活针对肿瘤抗原的机体免疫 抑制肿瘤新生血管的生成 1.表皮生长因子受体（EGFR）家族 4个成员: ErbB-1 (EGFR/HER1) ErbB-2 (HER2) ErbB-3 (HER3) ErbB-4 (HER4) 作用HER-1（EGFR）的药物 Gefitinib（易瑞沙） Erlotinib（特罗凯） Cetuximab （爱比妥） 作用HER-2（ErbB-2）的药物 Trastuzumab（赫赛汀） 作用HER-12的药物 Lapatinib（Tykerb） Neratinib（HKI-272） 作用HER-3的药物？ 肿瘤靶向治疗的典型靶点 抑制或改变控制肿瘤细胞生长与存活的信号转导通路 增强抑癌基因的功能 阻断过表达的原癌基因 直接作用于肿瘤细胞抗原或者激活针对肿瘤抗原的机体免疫 抑制肿瘤新生血管的生成 2.抑癌基因p53 1979年发现 定位于17号染色体p13区 p53具有抑制细胞生长的特性，正常细胞内p53的活性受到严格控制 正常状态下p53的半衰期非常短，p53的蛋白表达维持在低水平 当细胞处于DNA损伤等应激状态下，有多种机制能阻断p53的降解，促使p53蛋白迅速增加，防止非正常生长或恶性转化的发生 激活的p53有着决定细胞命运的能力，或者诱导细胞产生细胞周期阻滞，使其停止于细胞周期的G1期，有利于损伤DNA的修复；或者诱导细胞产生凋亡，清除受损细胞。 突变的p53基因往往表达无活性的p53蛋白，丧失了抑制肿瘤细胞生长和诱导细胞凋亡的能力。 p53基因的缺失或突变已被证实是多种肿瘤发生的原因之一，可见于高达50%以上的人类肿瘤中。 P53－－肿瘤防治的“明星分子” 重组人p53腺病毒注射液（商品名“今又生”） 肿瘤靶向治疗的典型靶点 抑制或改变控制肿瘤细胞生长与存活的信号转导通路 增强抑癌基因的功能 阻断过表达的原癌基因 直接作用于肿瘤细胞抗原或者激活针对肿瘤抗原的机体免疫 抑制肿瘤新生血管的生成 3.凋亡基因Bcl-2 Bcl-2家族成员中重要的凋亡抑制蛋白 位于染色体t（14; 18） 防止细胞死亡和潜在癌基因功能 定位于线粒体、内质网以及核膜上 通过与凋亡诱导蛋白形成异源二聚体，阻止它们形成同源二聚体作用于线粒体膜。线粒体膜孔不开放，就不会释放细胞色素C等介质，就不会引起Caspases家族激活，也就不能引发细胞凋亡。 多种肿瘤中存在Bcl-2的过度表达 抑制Bcl-2表达的反义寡核苷酸策略 Oblimersen （ G3139，靶向Bcl-2第6外显子开放阅读框的反义寡核苷酸 ，用于淋巴瘤的II期临床 ） 肿瘤靶向治疗的典型靶点 抑制或改变控制肿瘤细胞生长与存活的信号转导通路 增强抑癌基因的功能 阻断过表达的原癌基因 直接作用于肿瘤细胞抗原或者激活针对肿瘤抗原的机体免疫 抑制肿瘤新生血管的生成 4.人淋巴细胞分类抗原CD20 B淋巴细胞系统标记性抗原 主要在前B细胞和成熟B淋巴细胞上表达，而在干细胞和原浆细胞上不表达 通过参与细胞内酪氨酸激酶信号转导途径而对细胞周期进行调控，促进细胞进入S期 。 CD20的过表达与细胞癌变有关，尤其是B系统淋巴瘤和白血病。 持续表达的CD20独特型抗原可以作为肿瘤特异性抗原，成为B细胞淋巴瘤治疗的分子靶位。 Rituximab（ MabThera，美罗华）－－人鼠嵌合的抗CD20单克隆抗体 肿瘤靶向治疗的典型靶点 抑制或改变控制肿瘤细胞生长与存活的信号转导通路 增强抑癌基因的功能 阻断过表达的原癌基因 直接作用于肿瘤细胞抗原或者激活针对肿瘤抗原的机体免疫 抑制肿瘤新生血管的生成 肿瘤与血管生成 正常和肿瘤的血管系统 5.VEGF及其受体 靶向作用于VEGF通路的药物 靶向治疗的主要方式 内分泌治疗 单克隆抗体与单抗偶联物 小分子激酶抑制剂 基因治疗 肽疫苗与核酸疫苗 靶向治