24表和28高芸苔素工艺指导书.doc

24-表芸苔素内酯合成操作步骤 第一步磺酰化反应操作： ①向30L反应釜中加入BD（吡啶命名为BD）19Kg ，将1.5Kg麦角甾醇加入反应釜搅拌溶解，开始降温； ②降温至约0℃开始慢慢滴加1.45L的甲基磺酰氯，滴加过程中快速搅拌，滴加结束时温度不能超过7℃； ③快速升温至14℃，计时，使反应温度稳定到16℃（最佳反应温度），反应的温度不能超过18℃，3h后点板跟踪，反应约4h，即反应完成。 ④把反应体系放入适量（约80Kg）的水中、快速搅拌，使麦A1析出，离心机脱水得粗产物A1。 该步反应点板的展开剂为石油醚：乙醚=5：1。 第二步水解反应操作 ①在100L反应釜中加入50Kg BT(丙酮命名为BT），升温至约45℃加入TSQN(碳酸氢钾命名为TSQN）水溶液（2.25KgTSQN溶于10L水中），继续升温； ②达到小回流温度约58℃加入麦A1，搅拌升温，至完全溶解；温度升至大回流温度开始计时； ③反应大约3h时点板跟踪，剧烈回流反应约4h后开始蒸馏，回收约2/3的丙酮关闭加热 ④向反应釜中加入30L水搅拌， 第一次萃取加入10L纯LF，搅拌一段时间后静置分层，抽取上层有机层转入萃取瓶； 第二次萃取加入6L纯LF，搅拌一段时间后静置分层，抽取上层有机层转入萃取瓶； 第三次萃取加入4L纯LF，搅拌一段时间后静置分层，抽取上层有机层转入萃取瓶； 合并有机相后，用约12L盐水洗有机相，静置约30min后慢慢放出下层有机相，用无水硫酸钠干燥；减压旋干得粗产品A2，用3L BD溶解备用。该物质是不稳定的，减压旋干与三步反应同时操作。该步反应点板的展开剂为石油醚：乙醚=5：1。 第三步氧化反应操作 ①向30L反应釜中加入BT 25Kg，开始降温，向反应釜中分批加入SOHG(三氧化铬)2.5Kg：第一批在开机时加入500g，快速搅拌使之尽量均匀分散于体系中，随后四批加入时温度不超过9℃；最后一批加入后停止降温，使体系自然升温，SOHG能乳化成粉状均匀分散； ②降温至2℃滴加溶有A2的吡啶溶液，使滴加结束后温度接近反应温度，继续快速升温，至16℃，可以计时，温度快速稳定在约17.5℃，最佳反应温度18℃ ③反应约3.5h，点板观察反应是否结束，反应至终点结束反应。 ④用稀释剂（石油醚SYM：乙酸乙酯ESEZ=18Kg：2.2L）稀释、过柱除去SYHG，二次过柱过去残余的旋干后10L BT结晶晾干得粗产品麦A3，再次重结晶后得纯产品A3，收到白色晶亮的纯产品约950g ，收率约63%。 该步反应点板的展开剂石油醚：乙醚=5：1。 第四步还原反应操作 老方法：①干冰和丙酮降温至-33℃以下开始通氨，使氨液化，通氨约1.5Kg停止通氨，加入约9.6g锂，体系变蓝黑，搅拌20min后，加入滴加溶有130g A3的THF溶液，其中用850mlTHF； ②反应体系是Li/液氨，-60℃时通氨气液化加锂后滴加溶有化合物A3，反应在-60℃条件下搅拌反应约2h后开始后处理， ③撤去丙酮干冰冷浴锅，在室温条件下搅拌，滴加水使之褪色，长时间搅拌，排出氨气；第二天氨气排出后加入水和3L ESEZ进入萃取瓶，搅拌静置分层，上层为有机层，收集有机层；分别用2L ESEZ萃取水层两次，合并有机相，有大约4L盐水洗有机相，静置分层，收到有机相、干燥、减压蒸馏、结晶后得淡黄色或白色粉状物，粗产品A4收率约80%多。该步反应没有点板跟踪。 新方法：①将2250ml的THF和420g纯A3加入10L三口反应瓶中，搅拌过程中加入1750mlBA和500mlEA，开始升温溶解，溶解完全后，加入22.5gLi（分批加入），快速温度，40℃时计时，反应温度稳定到45℃，反应2h时点板，大约2.5h反应完全，开始后处理； ②加入4L冰水,搅拌，在加水的过程中，温度不能超过55℃，搅拌一段时间，观察是否还有锂没与水反应完全，未反应完全时再继续加入水，大约有6L水，加入4L ESEZ进入萃取瓶，反应体系也转移入萃取瓶中，搅拌、静置分层，上层为有机层，收集有机层；分别用3L ESEZ萃取水层两次，合并有机相，有大约5L盐水洗有机相，静置分层，收到有机相、干燥、减压蒸馏，500ml结晶后抽滤得淡黄色或白色粉状物，粗产品A4收率约75%。 第五步反应开环反应操作。 ①是把520g A4、3500ml DMF、49.9gPTS（对甲基苯磺酸）和53.1g NaBr（溴化钠）全部加入搅拌，快速升温至回流温度158℃，反应4h后开始点板观察反应进程，反应大约6h反应结束， ②自然冷却，温度降至约80℃时加入4L水，持续搅拌过夜，，上层清夜抽出，分别用3L ESEZ萃取两次，合并有机相，用5L盐水洗有机相，静置分层，收集上层有机相，干燥、减压蒸馏、900ml BT重