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第一章麻醉药 分类:苯甲酸酯类.酰基苯胺类等 局麻药的构效关系 (1)亲脂性部分:1苯环的邻对位引入给电子取代基,如氨基.羟基.烷氧基时,由于供电性,与苯环酯羰基形成共扼体系,使羰基的极性增加,局麻作用增强.反之,吸电基则作用减弱.2同时邻位上的基团可增加位阻,延长作用时间,如氯普鲁卡. (2)中间部分2和3该部分是由酯基(2)或其电子等排体和一个次烃基碳链(3)组成的.此部分决定药物稳定性,影响作用持续时间次序如下 (3)亲水性部分4 第二章催眠镇静药.抗癫痫药和精神神经疾病治疗药 分类:巴比妥类.苯并二氮卓类等. 2.1巴比妥类催眠镇静药构效关系:5位无取代和5位单取代均无作用(pKa过小);R1或R2为支链或不饱和烃基,作用时间短;若为饱和烃基.芳烃基,作用时间长(代谢有关);R1和R2总碳数为48,若8作用相反或无作用(logP-脂水分配系数).R3为甲基,作用增强(降低解离度,增加脂溶性);若两个N上均有甲基取代即具有反作用(惊厥).X=O,S ;S取代时脂溶性增加,起效快,作用时间短,X=NH无作用. 2.2苯二氮卓类催眠镇静药苯二氮卓类药物的构效关系：4,5位拼合四氢口恶唑环,稳定性增加,作用强,如氯沙唑伦,1,2位拼合三唑环稳定性增加,作用强.如艾司唑伦,1,4－二氮卓环为必须结构 苯二氮卓类的稳定性(45位,12位在酸性及胃肠道中的开环反应) 2.4抗癫痫药分类:酰脲类(巴比妥类.乙内酰脲类),GABA 类似物 2.4.1酰脲类:乙内酰脲的结构改造方法:将乙内酰脲化学结构中的-NH-以其电子等排体-O-或-CH2-取代,分别则得到了口恶唑烷酮类和丁二酰亚胺类 2.4.4.GABA类似物机制:GABA为中枢抑制性递质,该类药物具有与GABA的类似结构,可通过抑制GABA氨基转移酶的活性,或为GABA的前药 卤加比的体内代谢:体外无活性，体内代谢活性.卤加比为γ-氨基丁酰胺的前药，二苯甲叉基为载体部分，制成前药使药物的亲脂性增加，便于透过血脑屏障在中枢神经发挥作用。卤加比易水解，在酸或碱性条件下，室温可水解，在肝脏有首过效应，在体内代谢生成γ-氨基丁酰胺和二苯甲酮衍生物SL79-182和PGA等.结构中γ-氨基丁酰胺侧链与二苯亚甲基相连，由于其亲脂性促使药物向脑内转移，后经氧化脱氨基或转氨基代谢，产生SL-75102，继而亚胺键断裂，形成二苯甲酮衍生物，γ-氨基丁酰胺及γ-氨基丁酸，直接作用于GABA受体产生抗癫痫作用 2.5精神神经疾病治疗药分类:吩噻嗪类.噻吨类(硫杂蒽类).丁酰苯类.二苯并二氮草类和苯甲酰胺类等 1.吩噻嗪类多巴胺受体阻断剂 氯丙嗪构效:R1部分必须由三个成直链的碳原子组成,若为支链,与多巴胺受体B部分立体上不匹配,抗精神病活性明显下降,抗组胺作用增强.顺式吩噻嗪类药物与多巴胺的优势构象能部分重叠,活性高(当侧链与氯取代的苯环同侧时,成为顺式构象 非经典抗精神病药:设计NA2.5-HT2双重阻断剂,以得到理想的非经典抗精神病药 2.5.3抗抑郁药NA和5-HT相对增多,表现为躁狂;NA和5-HT相对缺乏,表现为抑郁.目前临床应用的抗抑郁药可分为去甲肾上腺素重摄取抑制剂(三环类抗抑郁药).单胺氧化酶抑制剂及5—羟色胺再摄取抑制剂 (三环类) 要注意结构改造的方法,如将吩噻嗪类分子中的硫原子以生物电子等排体1,2－亚乙基－CH2－CH2－或电子等排体1,2-亚乙烯基－CH=CH－取代而得二苯并氮杂卓类抗抑郁药氯米帕明 第三章解热镇痛药及非甾体抗炎药 解热镇痛药及NSAIDs的作用靶点主要是花生四烯酸环氧合酶(COX).通过抑制COX来阻断或减少前列腺素(PG)的合成.另外部分还抑制脂氧化酶,减少白三烯等的合成 COX-1促进生理性PGs的合成,调节正常组织细胞的生理活动.如保护消化道粘膜,调节血小板功能.COX-2在炎症细胞中高度表达,使炎症组织中前列腺素合成增加.促使炎症进一步发展 分类:乙酰苯胺类(只有解热镇痛作用无抗炎抗风湿作用),水杨酸类,吡唑酮类,芬那酸类,芳基烷酸类,1,2苯并噻嗪类 协同前药(mutual prodrug):贝诺酯(乙酰水杨酸+对乙酰氨基酚) 作用特点:保泰松不仅有较好的消炎抗风湿作用,且兼有轻度的排尿酸作用.羟基保泰松是保泰松的体内有效代谢产物,同样具有抗炎抗风湿作用,而毒副作用较小 第四章镇痛药 混合激动－拮抗剂是发展的方向,即κ受体激动剂及μ受体拮抗剂,他用作镇痛药时一般成瘾性小,如喷他佐辛为κ 受体激动剂及μ受体弱拮抗剂(阿片受体) μ受体镇痛活性最强,成瘾性也最强 δ受体成瘾性小,镇痛作用也不明显,(该章药物作用特点主要回答有镇痛作用强弱和有无成瘾性.吗啡的性质:具有酸碱两性,3 位弱酸性的酚羟基,17 位碱性 N-甲基叔胺 纳洛酮的作用特点