省医药卫生科学基金申请探讨.doc

浙江省医药卫生科学研究基金 申请书 研 究 内 容 和 预 期 成 果 摘 要 大肠癌是我国常见的九大恶性肿瘤之一。早期大肠癌患者预后远远高于中晚期患者，而目前到医院就诊的患者中，2／3为中晚期癌，早期大肠癌诊断率还非常低若能提高早期大肠癌的诊断率， 即可明显提高大肠癌的总体治疗效果。早发现、早诊断、早治疗，是大肠癌的重要防治策略之一-飞行时间-质谱仪（surface-enhanced laser desorption/inionation-time of flight-mass spectra， SELDI-TOF-MS）能够获得较大范围的蛋白质质谱，通过它检测健康人，大肠息肉患者，以及大肠癌患者血清中的蛋白质组，应用高等级的数据分析系统（遗传算法，聚类分析），从复杂的血清蛋白质质谱图中分析出本质的变化，并利用人工神经网络建立用于大肠癌的筛检和早期诊断的模型， 为筛检大肠癌的高危人群及为临床大肠癌的早期诊断提供新手段、新方法。并为进一步发现新的肿瘤标记物提供了基础。因此，该研究具有良好的理论价值和临床应用价值，可产生巨大的社会和经济效益。 主题词 1、主题词限填二个；2、主题词之间空一格；3、按《医学主题词表MESH》填写 大肠癌 蛋白质质谱 二、立题依据 （包括国内外研究现状分析、当前需要解决的主要问题等） 大肠癌是人类复杂疾病之一，是我国常见的九大恶性肿瘤之一。随着我国经济的发展，大肠癌的发病率与死亡率在我国有上升的趋势，据全国肿瘤防治办公室最近发表的统计结果(1)，大肠癌调整死亡率列为第5位主要恶性肿瘤，在大城市的发病率男性为第三位，女性为第二位。根据欧美和日本等国家几十年内消化道癌谱的变化规律，以及我国各地区近20余年癌症发病率的动态，可以预见大肠癌有可能成为21世纪我国最高发恶性肿瘤之一。由于多种原因，目前到医院就诊的患者中，2／3为中晚期癌，因而尽管近年来大肠癌的诊断、 治疗有了长足的进展，但大肠癌的总体疗效并无明显改善，手术后5年生存率仍徘徊在50%左右。而早期大肠癌患者预后较好，5年生存率达90%～100%。但大肠癌病变处于早期时，患者常无临床症状，不会主动就医。早期大肠癌诊断率还非常低，若能提高早期大肠癌的诊断率， 即可明显提高大肠癌的总体治疗效果。早发现、早诊断、早治疗，是大肠癌的重要防治策略之一(2)。 在非侵入性大肠癌的诊断中常有以下几种方法：①粪便潜血试验，粪便潜血是最为常见的大肠癌早期指征之一，但仅有50％的大肠癌和30％腺瘤隐血试验阳性，假阴性太多，为此不少学者致力于改进隐血试验的方法，如愈创木脂法，免疫隐血试剂法（3）等。其特异性虽然提高了，但敏感性却降低，且费用也增加了。②粪便生化与免疫学试验，应用免疫胶乳清蛋白试剂盒检测粪便中高于正常量的清蛋白，对隐血阴性的大肠癌的检测起到补充的作用(4)，但其在大肠癌中的阳性率为55.4%，腺瘤为27.1%。此外，大肠癌患者粪便中的促腐因子，各种肿瘤伴随抗原和肿瘤相关产物的检测（5－9），在大肠癌早期诊断中也起到一定的帮助。③粪便中癌基因的检测，Doolittle等（10）发现在46－50％的大肠癌病人的粪便中检测到K-Ras基因的突变。Dong等（11）在大肠癌病人的粪便中对TP53, BAT26, and K-Ras基因进行检测也发现有71％的大肠癌中同时发生突变。④血液中肿瘤标记物的检测，Barillari等（12）88例大肠癌患者的血清进行了CEA, TPA and CA 19-9的检测，发现它们的敏感性和特异性分别为72%、 62%、38%和 78%、 86% 、97%。Nicolini等（13）对90例大肠癌病人的血清进行CEA, TPA, GICA, CA 72.4, 和 CA 195的检测 ，同样发现他们的敏感性与特异性仍徘徊在50－70％之间。⑤血液中癌基因的检测，Hibi等（14）发现在44例大肠癌病人的血清中检测到22例有K-Ras 或 p53基因的微卫星不稳定性。 Salbe等（15）也在35例病人中的血清中发现40％的病人有K-Ras 基因的突变。Lauschke等（16）的研究也证实在病人的血清中可检测到K-Ras和APC基因的突变。可见大肠癌早期诊断的方法很多，但均存在特异性与敏感性之间的矛盾，假阳性率和假阴性率高的问题。这也是困扰我们对大肠癌进行早期诊断的最重要的问题。 目前国内外对恶性肿瘤早期诊断和筛检方法的研究都在积极进行中，而且很多的早期诊 断方法正在进一步的研究证实中，但他们存在的敏感性和特异性之间的矛盾却始终无法完美解决，我们迫切需要一种快速的，高特异性、