制剂方法的建立和验证解读.ppt

五 定量限 3.基于响应值标准偏差和标准曲线斜率法 QL=10δ/S （δ：响应值的偏差；S：标准曲线的斜率）δ 可以通过一系列方法测得，如：（1）测定空白值的标准偏差；（2）标准曲线的剩余标准偏差或是截距的标准偏差来代替。 4.数据要求 上述计算方法获得的定量限数据需用实际样品进行验证。应附测试图谱，说明测试过程和定量限结果。 六 线性 线性系指在设计的范围内，测试结果与试样中被测物浓度直接呈正比关系的程度。 应在规定的范围内测定线性关系。可用同一对照品（或工作对照品）贮备液经精密稀释，或分别精密称取同一对照品（或工作对照品），制备一系列对照品（或工作对照品）溶液的方法进行测定，至少制备5份测试样品。以测得的响应信号作为被测物浓度的函数作图，观察是否呈线性，再用最小二乘法进行线性回归。必要时，响应信号可经数学转换，再进行线性回归计算。必要时，还可采用描述浓度-响应关系的非线性模型。 数据要求：应列出回归方程、相关系数和线性图（或其它数学模型）。 七 范围 指能达到一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的高低限浓度或量的区间。 范围应根据分析方法的具体应用和线性、准确度、精密度结果和要求确定。原料药和制剂含量测定，范围一般为测试浓度的80%~120%；制剂含量均匀度检査，范围一般为测试浓度的70%~130%, 特殊剂型，如气雾剂和喷雾剂，范围可适当放宽；溶出度或释放度中的溶出量测定，范围一般为限度的±20%，如规定了限度范围，则应为下限的-20%至上限的+20%；杂质测定，范围应根据初步实际测定数据，拟订为规定限度的±20%。如果含量测定与杂质检查同时进行，用百分归一化法，则线性范围应为杂质规定限度的-20%至含量限度（或上限）的+20%。 七 范围 在中药分析中，范围应根据分析方法的具体应用和线性、准确度、精密度结果及要求确定。对于有毒的、具特殊功效或药理作用的成分，其验证范围应大于被限定含量的区间。溶出度或释放度中的溶出量测定，范围一般为限度的±20%。 校正因子测定时，范围一般应根据其应用对象的测定范围确定。 八 耐用性 耐用性系指在测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度，为所建立的方法用于常规检验提供依据。开始研究分析方法时，就应考虑其耐用性。如果测试条件要求苛刻，则应在方法中写明，并注明可以接受变动的范围，可以先采用均匀设计确定主要影响因素，再通过单因素分析等确定变动范围。典型的变动因素有：被测溶液的稳定性、样品的提取次数、时间等。液相色谱法中典型的变动因素有：流动相的组成和pH值、不同厂牌或不同批号的同类型色谱柱、柱温、流速等。气相色谱法变动因素有：不同厂牌或批号的色谱柱、固定相、不同类型的担体、柱温、进样口和检测器温度等。 经试验，应说明小的变动能否通过设计的系统适用性试验，以确保方法有效。 分析方法验证表 已有重现性验证，不需验证中间精密度。 如一种方法不够专属，可用其他分析方法予以补充。 视具体情况予以验证。 美国药典：分析方法验证是通过实验室研究建立工作特性满足目标分析要求的方法的过程。 第四部分 稳定性研究的关注点 一、概述 稳定性是指药物保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。研究基于对生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光照等）的影响下随时间变化的规律，并据此为处方、工艺、包装、贮藏条件和复验期/有效期的确定提供支持性信息。 稳定性研究始于研发的初期，并贯穿于研发的整个过程。 基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。 二、稳定性研究的内容及试验设计 是通过设计一系列的试验来揭示药物稳定性特征。 强制试验了解对上述影响因素的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并验证分析方法的可行性、确定加速试验的放置条件及为选择合适的包装材料提供参考。 加速试验是在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件是否依旧保持质量稳定提供依据，根据结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。 长期试验是考察药物在拟定贮藏条件下的稳定性，为确认包装、贮藏条件及复验期/有效期提供数据支持。 光照试验应采用去除包装的样品进行；如结果显示其过度降解，先要排除光照引起的环境温度升高造成的降解，故可增加避光的平行样品作对照，以消除光照之外其他因素对试验结果的影响。另外，还应采用内包装（必要时，甚至是内包装加外包装）的样品进行试验，以考察包装对光照的保护作用。 三、试验样品的要求及考察项目设置 样品应具有代表性。注册应采用至少中试批次（或验证批次）的样品，合成路线、处方及工艺应与生产产品一致或与关键工艺步骤一致，样品应能代表生产产品的质量；包装容器也应与商业化生