microRNA在结直肠癌转移中作用机制的研究进展.pdfVIP

98 复且学报 (医学版) 20I3年 1月 ，40(1) microRNA (miRNA)是一 组长度 19到 22核 上凋亡受体 (FASI，TRAIl，TNFR)与配体结合 ， 苷酸的非编码序列 RNA，参与细胞分化、细胞周期 激活下游 caspase8，引发 “瀑布反应 ”导致凋亡。内 调节、应激以及凋亡等诸多重要细胞程序过程 中的 源性途径以线粒体作为调控核心，在上游 BCI一2家 基因表达调控 ，多达 3() 的人类基 因受到 miRNA 族 蛋 白的调解 下 释放线 粒 体 蛋 白，包 括 参 与 的调控。j。随着微阵列技术及 RTPCR的发展 ，关 caspase9构成的细胞色素 C(cytochromeC，cytC)， 于miRNA与肿瘤发生发展 的研 究正成为科研热 从而激活下游 caspase的 “瀑布反应”。 点 ，以乳腺癌为代表 的肿瘤学研究 已证 明miRNA P53作为促使肿瘤细胞凋亡 的重要蛋 白，参与 参与多种肿瘤转移过程中某些关键步骤的调节 ¨2j。 多种 miRNA的调控。这种调控 自转录及转录后阶 而 目前类 似 的研究 在 CRC 中相对较 少，由于 段影响许多 mRNA 的翻译 ，与这些靶 mRNA匹配 miRNA表达具有高度组织特异性 ，所 以尽管近年 的miRNA也随之受到调控 ]。相反 ，P53亦受一 在分子生物学、组织学等方面取得了一定进展 ，其在 些 miRNA 的调节 ，如 miR29家族，包括 miR29a， CRC转移过程 中的作用及机制仍需要更多的研究 miR29b，miR29c，通过作用于 CDC42及 p85a对 结果加以支持。本文通过 miRNA在凋亡、上皮细 P53起到正向调节作用 ，促 P53水平升高起到促进 胞间质化 、血管生成及细胞内信号转导等方面进行 对于恶变细胞的凋亡诱导 ]。 阐述 ，对近年 miRNA在 CRC转移各通路中的作用 miR34家 族 是 TP53的直 接 下游 靶 基 因 J。 与机制的研究进展进行综述。 Tazawa等 胡报道 CRC细胞受 miR34a转染后诱导细 miRNA合成流程 miRNA在基因组 DNA上 胞进入衰老凋亡状态，细胞内p53表达升高，促癌 因 有各 自对应的区域。这些 DNA在 RNA 聚合酶 II 子 E2F下调，且这种调控在 p53缺失的肿瘤细胞中无 的作用下得到转录产物 ，称为初级 miRNA 分子 效 ，证 明TP53也是 miR34a发挥抑癌效应的可能作 (primarymiRNA，pri—miRNA)。pri—miRNA被 核 用靶位 。由此可以推测 p53与miR34a间存在正向调 酸内切酶 III—Dorsha及其辅助因子 DGCR8加工为 节的环路，两者相互促进发挥促癌细胞凋亡效应f。 前体 miRNA(precursorpre—miRNA，premiRNA)， 另有研究通过翻译寡核苷酸转染法去除miR34a功能 pre—miRNA具有茎环结构 ，长度约为 4()个核苷酸 ， 的小鼠胚胎干细胞 ，证明凋亡通路中的BCI，2蛋 白家 通过输出蛋 白5(exportin一5)的协作 ，从细胞核被运 族直接受 miR34a的负向调节l^”]。miR34基 因的丢 输至胞质。胞质 内的 RNA 酶 III(Dicer)将 pre— 失导致肿瘤细胞的抗凋亡，在临床上显示为对促凋亡 miRNA的茎环结构切开，使之成为 miRNA双链体 化疗药物的敏感性下降 ’]。同样作用于 BCI，2其促 结构 ，随后 双链 结 构迅 速 降解 为单链 结 构 的 凋亡效果的的还有miRl95 。 miRNA，即成熟 的miRNA。成熟 的miRNA结合 巨噬细胞迁徙抑制 因子(macrophagemigration 到RNA诱 导沉默复合体 (