反应设置和项目的安排讲解.ppt

* * * * 如何进行有机合成反应和项目安排 Scaffold Group 2009,3,5 1.反应的设置 1.1 前期准备: 首先,熟读文献: 实验步骤,文献正文及该反应的相关内容. 理解相关此反应的机理, 了解和预见出现的现象和副产物. 对所需的试剂和溶剂的特性有充分的了解.毒性?易燃? t-BuLi, LAH, MeI, POCl3. 有完全相同的文献实验步骤,首先严格按照文献方法投料.没有时则根据机理和反应式,找到类似的反应设置反应. 1.2 设备仪器的选择: 检查玻璃仪器和反应设备.玻璃仪器有无裂痕, 加热器是否正常可用,铁架台是否稳固. 正确选择玻璃仪器和搅拌子的大小. 均相反应,液面 2/3, ;非均相, 回流或气体的产生 ?, 无水无氧的反应时更应注意. 搅拌装置的选择: 机械搅拌 2 L的固液反应, 强力搅拌: 3 L的均相.250 mL~2 L; 磁力搅拌: 25~250 mL. 1.3 投料: 想清楚投料比: 试剂昂贵与否, 是否有利于后处理和纯化. 总之,要基于反应的机理上来选择. 反应溶剂的使用: 一般是底物的浓度严格控制在0.3~0.5 mol/L. 对Neat 反应要混合均匀. 加料次序: 原则是,固体物或液体物加入到液体物中. 注意放热反应防止喷料. 控制好温度,尤其是低温的反应更 应注意. 1.4 : 反应的具体细节 有气体产生和需要通入气体的反应一定要有气体导出装置. 切记不可将反应体系为完全封闭的. 注意尾气的吸收. 酸,碱性的.出气口应在装置的最高处. 需控温的反应 (低温,加热和反热的反应).要用温度计至于多口瓶上,要内外温都要监控 ! 热浴的选择: 尽量用油浴易控温. 50~160度. 160度用电热套或沙浴. 冷却反应: 0度, 碎冰,; -5~-18度,冰盐浴( NaCl, NaNO3); -50~-78度,干冰丙酮, -78~-100度乙醇液氮. 封管反应: 无水无氧操作: 玻璃仪器要烘干( 120度左右), 瓶口处用橡胶塞以便注射器的使用. 要氮气置换至少三次. 用重新处理的溶剂. 有机金属试剂的量取和转移:取少量时用注射器,要用氮气球置于试剂瓶上避免负压. 大量使用时用聚四氟乙烯导管氮气压出. NaH, LAH, Na, K, Li的使用: 注意安全使用! 取LAH 时不可用铁制勺,用木制或塑料的. Na, K, Li保存于石蜡油或煤油中,使用前用石油醚洗涤. 催化加氢反应: 一定要做好氮气和氢气的置 换(至少三次). Pd/C, Re-Ni易于自燃! 反应的跟踪和检测 检测反应是反应成功的关键. 检测手段: TLC 是最重要简便直接的. NMR是终极手段, 其它还有LC-MS, HPLC, GC, GC-MS, IR, UV, X-Ray等辅助手段. 何时检测: 可通过实验现象,温度的变化,颜色的变化, 气体或沉淀的析出等. 一般反应半个小时要检测, 从快速到慢的反应,可从几分到几小时内检测.过夜反应: 过夜前后要检测. 反应的后处理和产物的纯化 后处理是根据反应物质的物理化学性质进行的. 先通过萃取(主要是除去大部分的盐,高沸点极性溶剂等),酸碱洗.过滤等得到粗产品. 粗产品进一步精制一般通过重结晶,柱层析,Pre-HPLC, Pre-TLC, 蒸馏,升华等.其中重结晶,柱层析是最重要的手段!掌握好这两个手段是合成技能提高的重要标志. 2.1 项目安排 合理安排项目: 小试和放大要交叉进行,保持二者的连贯性. 项目需优化的要一次性想到文献中提到的所有方法,集中起来平行反应.切不可等一个小试完了再进行下一个. 时间是最重要的!!! 没有接触的反应最好上午做,便于跟踪反应,4~5个小时未进行完且转化率低时可考虑改变反应条件，如提高反应温度. 2.2小试和放大 2.2.1 小试: 小试非常重要! 从毫克到数十克不等,一般满足项目后面4~5步以上的反应,且每步要留有几十毫克的标准样品, 最好是要有核磁谱图, 尤其是新的项目关键中间体必须有正确核磁谱图方可进行放大实验. 小试操作必须严格. 尤其是对金属试剂参与的反应一定要用新制干燥的溶剂. 小试一定要有结论: 严格按照文献后处理操作不擅自改动. 是否得到目标物, 产率如何, 分离纯化方法是什么等. 2.2.2 放大: 放大要非常谨慎! 小试得到正确结论后方可放大，第一次放大到十倍. 谨记: 不可盲目放大. 不可把原料一次性放大,否则出了问题无法挽回! 要循序渐进. 可平行几个反应,集中后处理. 严格按照小试的条件 对前一两步中间体的制备, 如果是反应简单,产率高的,原料廉价的可不经过小试直接放大, 节约宝贵的时间!! 但反应要严格监控. 2.3 项目进行中的原则: 优先