一种新的挑选对接采样中近天然构象的方法.pdfVIP

2004年全田生物技术学术研讨会论文集 研究论文综述 一种新的挑选对接采样中近天然构象的方法 于永辉卢本卓王存新 (北京工业大学生命科学与生物工程学院，北京100022) 分函数在蛋白质．蛋白质对接中评价近天然构象的能力．对17种蛋白质复合物对接体系进行打分 进一步的研究表明，优化(EM)对接体系后再进行打分，上面几种打分函数对对接结构的评价 效果都有不同程度的改善，其中打分函数(丝咖+△G一距+AE咖)有更明显的改善．为了进一 步确定候选结构中的近天然构象，以一种蛋白质复合物为例，对候选结构进行分子动力学(MD) 模拟，根据MD轨迹中构象相对于初始构象的平方平均偏差(MSD)随时间的变化来辅助打分 函数排除错误构象，得到了较好的结果． 关t词：打分函数，范德华能，能量优化，MD模拟，近天然构象 中圈分类号lQ617 分子对接是研究蛋白质一蛋白质相互作用与识别的重要方法之一。该方法包括两个重要因素：一个 有效的搜索程序和一个好的打分函数。对于如何从众多的对接构象中筛选出近天然构象，一般分为两个 步骤．过滤和打分。构造打分函数来有效地区分正确与错误两种结合模式一直是人们研究的难点f11。目 前大部分对接算法的过滤是基于几何互补性f2，3】和简化的分子势能函数f4，51，或者是这二者的组合【6】。然 而在很多情况下，简化的分子势能函数不能对近天然和错误结合模式作出很好的区分17J，需要在打分中 进一步判断。 本文采用软对接和组合过滤算法‘81产生复合物结合模式来进行打分研究，考查了静电能(邸咖)、 去水化自由能(△GA∞)19】和范德华能(缸嘛)作为打分函数评价近天然构象的能力，目的在于找到 更加有效的打分函数。以不同类型的17种蛋白质复合物体系为例，比较了采用六种打分函数 到的结果，发现打分函数AE0+AG一∞+AE咖在挑选近天然构象方面有比较明显的优势。 然而，只靠单纯的能量打分函数来挑选近天然构象是有困难的。因为蛋白质．蛋白质对接计算量较 大，目前还没有有效的方法充分考虑分子的柔性。所以某些对接结构中会存在部分原子交叠，导致构象 能很大，从而使得打分函数不能对这些结构作出合理评价。基于这一点，我们以5种复合物为例，首先 研究论文综述 2004年全胃生钧技术学术研讨会论文集 优化对接结构，消除原子交叠，然后再进行打分，以改善评价效果。 另外，作为一种辅助手段，在打分排序后，本文还以一种蛋白质复合物为例进行了MD模拟，根 据MD轨迹相对于初始构象的平方平均偏差(MSD)随时间的变化来进一步排除不合理结构。结果表 明，这种辅助手段是有效的。 l方法与研究体系 1．1方法 不考虑分子柔性时，蛋白质与蛋白质结合过程中自由能的变化主要为： AG=峨+△G∞～一TAS鲇+△E咖 (1) 其中△E伽、△氏加、TAS．，和缸怵分别表示结合过程中静电能、水化自由能、侧链构型熵及范 德华能的变化。本文采用介电距离依赖库仑势模型计算静电能，电荷参数来自CHAP,岫119力场n…： 衄出=彘 ㈤ 其中，￡o为真空中的介电常数，相对介电常数￡=4，U，n为原子i和歹之间的距离，qt，q，分 别为原子f和J的电荷。用以下软心Lennard—Jones势…1来计算范德华相互作用： 丝咖2卉一南 ㈩ 【91．此模型包含了侧链熵效应，因而在很多近似计算中，以△G解取代(△G白，·7△＆)项对结合自 由能的贡献。所以本文采用的打分函数是： Score=丝缸+AG一∞+丛咖 (4) 为了改善打分效果，以5种蛋白质复合物为例，用最陡下降法对其所有对接结构进行1000步能量 优化后再进行打分排序。另外，作为挑选近天然结构的辅助手段，在打分排序后，以1种蛋白质复合物 为例对其候选结构进行了50 ps的MD模拟，