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取样和分散 － 制药材料 中精确粒度分析的关键因素 作者：David Pugh，马尔文仪器有限公司过程检验部市场营销经理；Paul Kippax， 衍射系统产品经理 在如今的各类药物产品中，70% 的活性成份都是以粉末形式存在于片剂和胶囊中的。对于其它形式，中间产品或赋形剂也常以干粉形式存在。无论哪种存在形式，粉末物质的物理属性都是定义药力释放与产品最终生物药效的重要因素。此外，粒度分布对判断粉末的可加工性也很有帮助，例如：是不是易于制造片剂，或可不可以在流水线上传送。 如今，虽然我们可以使用多种方法进行粒度分析，但最常用的还是激光衍射。激光衍射技术诞生于上世纪 70 年代，最初用于喷雾粒度分析。如今，该技术已广泛应用于众多产品的特性分析，包括乳液、悬浮液以及干粉。其检测速度、动态范围、渗透性和非球形颗粒的能力 较其它技术具有更多优势。 如今，虽然人们已经将激光衍射检测作为进行粒度分析的常规技术，但却仍对优质取样准备的必要性这一点知之甚少。本文中，我们考察了对实验室激光衍射检测以及工艺环境中的在线、实时检测进行优质粉末取样和分散所必需的各项要素。还描述了从工艺流程中提取代表性样品的可用方法，以及在不影响原始被测粒度的情况下确保粉末形成有效分散的技术。 您的样品有代表性吗？ 干粉分析中最重要的一个因素是，需要进行代表性取样。无论采用哪种粒度分析技术，都只要分析一小撮儿粉末。因此，我们的假设是，最终得出的结论是对大批材料具有代表性的。 过程中检测 有些用于在线粉末检测的方法，可在工艺流程中直接提供实时过程反馈；或取代实验室手工取样或内嵌分析。 对于自由流动的材料，最好在粉末运动时，而不是在更容易出现分离的存储容器中取样。我们还建议，在可优先采用垂直取样（例如，从重力流中提取）的情况下，不使用水平取样或角管 － 如有可能，在随机筛选后进行。若必须从气动管道中提取样品，则应断开管道中的所有绳索。曾经大量应用于此的插入式流动调节器，现在在制药环境中已经不太常见了。如今所采用的非插入方式，已成功解决了管道中粉末的均匀化问题，从而消除了下游可能会出现的后续问题。 在工艺环境下，是否选择激光衍射检测模式很大程度上取决于其具体应用。通过样品管道直接进行检测，有利于取样，并能简化安装过程。对于平均尺寸为 20 微米或更高的特定稀相应用（小于 20 Kg/h），直接内嵌流式细胞法是检测整批样品的最有效方法。但是，仍需假定工艺流程中的颗粒分散度是不变的（即原始粒度）。 然而通常情况却并非如此，因为粉末流中会有凝聚物。只有将粉末样品送入合适的分散设备，才能分离聚合物。因此，需要对流程中的聚合状态进行检测。这样，内嵌检测就变得更加重要，并且能够有关了解粉末可加工性的更有效的数据。 在线检测取样 进行分散之前，通常会使用精密的取样设备对粉末流取样。通过确保对穿过  整个横截面的粉末流提取样品，来进行代表性取样。实际上，粉末流是运动的。因此，相对于跟随管道截面周围不稳定的粉末流，检测均匀的粉末流更加有效。这些取样设备还有一个缺陷 － 它们都是插入式设备，会导致取样区域的粉末流下游出现问题。 检测前，需要在整个管道中取样品，这个过程最多耗时五分钟。由于气流磨需要数秒的响应时间，因此，粉末取样耗时很长的仪器无法对预料外的事件做出反应，如在切换气阀时出现间歇性过滤器泄漏、不稳定以及计时错误等。 在工艺流程中有计划的使用取样探针，可令取样过程更加简便、有效。通过这些方法进行实时样品提取，从而为工艺师提供所需数据，实现对过程的直接控制。 在取样开始前充分了解工艺流程，会对获得有代表性样品有所帮助。在均匀粉末流中取样时，可使用带有一个样品取样孔的 J 管探针。该取样孔面向样品流，尺寸在 5 到 12 mm 之间，通常必须从垂直工艺管道中取样（图 1）。通过确定穿过管道直径的 J 管处的粒度变化情况，可在安装探针时验证样品流的均匀度。图 2 所示的是一种通过横截面的镇痛剂实例。由于每秒都能够进行检测，因此图中所显示的粒度记录中的恒定平均大小曲线，表示管道中样品的均匀度。若当 J 管面向管道中心横向穿过时，所显示的粒度大幅增加或减小（图 3），则表示均匀度下降，因此需要在该流程中使用另一种策略。 图 1 – 与马尔文 Insitec 在线激光衍射系统共同使用的 J 管凹槽式取样探针 图 2 － 工艺管道中作为探针位置函数的粒度参数。平滑的 Dv10、Dv50 和 Dv90 表示粉末流的比较均匀。 图 3 － 工艺管道中作为探针位置函数的粒度参数。观察到 Dv50 和 Dv90 曲线发生了大幅变化，表明粉末流不均匀 若样品流不均匀，则在取样管上的选取点处钻取取样孔（凹槽）（图 1）可能是正确的