12第十二章药物的化学稳定性和代谢反应讲义.ppt

易发生水解反应的药物在化学结构上一定含有易被水解的基团。 易发生水解的基团包括：盐类、酯类、酰胺类、苷类、酰肼类、酰脲类、活泼卤素化合物、缩氨、多聚糖、蛋白质、多肽等。 其中以盐类的水解、酯的水解、酰胺的水解和苷的水解较为常见。 1. 盐类药物的水解 2. 酯类药物的水解： 酯类药物包括无机酸酯类、有机酸酯类及内酯类药物，均有水解性，水解产物为酸和醇。 一般情况下，酯类药物的水解反应为： 3. 酰胺类药物的水解： 酰胺类药物是氨或胺的氮原子上的氢被酰基取代所生成的羧酸衍生物，亦易水解，产物为羧酸和氨或胺。 一般情况下，酰胺类药物的水解反应为： 4. 苷类药物的水解： 苷类药物均易水解，水解产物为苷元和糖。 5. 其他类型药物的水解： 有机药物除了上述几种结构类型易水解外，尚有酰肼、磺酰脲、活泼卤素结构、肟类、腙类、多糖以及多肽等易水解的基团。在一定条件下也可发生水解反应。 苷类药物的结构组成？ 苷又称配糖体或甙，是由糖或糖的衍生物（如糖醛酸）的半缩醛羟基与另一非糖物质中的羟基以缩醛键（甙键）脱水缩合而成的环状缩醛衍生物。水解后能生成糖与非糖化合物，非糖部分称为甙元，通常有酚类、蒽醌类、黄酮类等化合物。 影响药物水解的结构因素： 1.药物化学结构的电子效应对水解速度的影响 如果药物分子中的取代基能够使羰基碳原子的电子云密度降低，则水解速度增快；如果药物分子中的取代基能够使羰基碳原子的电子云密度增加，则水解速度降低。 2.离去酸酸性越强的药物越易水解 在RCOA水解时，C-A键断裂，A-为离去基团，A-与H+形成H+A-，H+A-称为离去酸。 离去酸酸性越强的药物越易水解，反之，离去酸酸性越弱的药物越不易水解。 3.邻助作用加速水解 邻助作用是指在酰基的邻近位置有亲核基团，能引起分子内催化，使水解反应加速。 如青霉素类药物的水解除β-内酰胺环不稳定以外，还有其侧链酰基氧原子的邻助作用。 4.空间位阻的掩蔽作用减慢水解速度 空间位阻的掩蔽作用是指在酯类、酰胺类等药物结构中的羰基两侧具有较大空间体积的取代基，产生较强的空间掩蔽作用，减缓水解反应的速度。如异丁基水杨酸的水解速度比阿司匹林慢10倍。 影响药物水解的外界因素： 影响药物水解的外界因素很多，主要有水分、溶液的酸碱性、温度、重金属离子等。 二、药物的还原性对药物稳定性的影响 药物的自动氧化过程： 药物的自动氧化反应是指药物在贮存过程中遇空气中的氧自发引起的游离基链式反应。 具有自动氧化反应的官能团类型： 1.碳碳双键 2.酚羟基 3.芳香第一胺 4.巯基 5.其他类 醛类、杂环结构等 常见易氧化杂环 外界因素对药物自动氧化的影响 影响药物自动氧化的外界因素有氧、光、金属离子、温度和溶液酸碱性等。 易氧化的药物为避免其氧化常采用的办法 1.将药物的盛器充入惰性气体并尽量装满容器。 2.排除容器内残留的空气及溶剂中的氧（可用CO2饱和注射用水）。 3.加入抗氧剂。 4.控制适当的pH值和温度。 5.选择适宜的灭菌温度和时间。 三、其他变质反应类型 （一）药物的异构化反应 （二）药物的聚合反应 （三）药物的脱羧反应 1.药物的变质反应主要有水解反应、氧化反应、还原反应、异构化反应、脱羧反应及聚合反应等，其中以药物的水解反应和氧化反应最为常见。 2.药物变质反应是在药物的生产、制剂、贮存、调配和使用等各个环节均会由于药物的化学稳定性受到外界因素的影响引起。变质反应的结果直接影响药物的疗效，甚至危及患者的生命。 3. 药物的物理性、化学性配伍变化 一、药物的物理性配伍变化 物理性配伍变化是指不同的药物混合在一起而发生的物理性质的变化，比如潮解、液化、结块、分离、融化、分散、沉淀或分层、粒径的变化及盐析等改变。发生物理性配伍变化后，药物原来的物理性状不再存在，其疗效也会受到严重影响，甚至造成药物不符合质量标准的要求。 二、药物的化学性配伍变化 化学性配伍变化是指不同的药物混合在一起而发生的化学性质的变化，如产生气体，浑浊或沉淀、变色、甚至燃烧和爆炸或外感无变化而产生其他的毒副反应而产生有毒有害物质使原药物疗效改变的现象。 药物的物理性、化学性配伍变化 注射液的物理化学配伍变化主要出现会混浊、沉淀、结晶、变色、水解、效价下降等现象。如四环素与含钙盐的输液在中性或碱性下，由于形成螯合物而产生沉淀；多巴胺注射液配伍后逐渐变成粉红色至紫色；与等渗氯化钠混合时则析出结晶状沉淀；头孢唑林在5％葡萄糖注射液中与维生素C注射液配伍，24小时内含量下降8.9％，因此联合使用时间不可超过6小时。 药物