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项目名称肿瘤发生发展的表观遗传学机制及治疗学基础

项目名称:肿瘤发生发展的表观遗传学机制及治疗学基础 推荐单位:中华医学会 项目简介: 恶性肿瘤是严重危害人类健康的重大疾病。随着分子医学和分子生物学的发展,抗癌药 物的研究已从传统的、非特异的细胞毒药物向作用于多信号传导分子、多环节的选择性靶向 抗癌药物发展。组蛋白去乙酰化酶抑制剂是科学界所公认的一类对肿瘤治疗十分有效且比较 特异的药物。随着组蛋白去乙酰化酶抑制剂越来越多的作用被人们发现,理论方面仍然存在 许多迫切需要解决的问题,去乙酰化酶抑制剂的深入研究对肿瘤的临床诊断、治疗和预防都 将具有重要的意义。 近年来朱卫国教授课题组一直致力于表观遗传与肿瘤发生发展的研究,主要研究方向是 针对组蛋白去乙酰化酶活性及去乙酰化酶抑制剂(HDACi )对肿瘤发生在肿瘤治疗方面的 机制研究。经过多年研究探索,取得了一系列的科学进展。主要创新点包括:1.在生化与分 子生物学及细胞生物学领域,发现组蛋白去乙酰化酶抑制剂不仅可以诱导组蛋白乙酰化,还 可以诱导非组蛋白发生乙酰化,其抑制肿瘤作用可能与HDACi 诱导的乙酰化p53 及FoxO1 有关。并且发现第三类组蛋白去乙酰化酶 SIRT2 参与抑制肿瘤细胞自噬的生物学过程(代 表性论文 1,2,3,4,7)。2.在表观遗传学领域,提出组蛋白去乙酰化酶抑制剂抑制DNA 甲基化 的新机制,认为DNA 甲基化也可能是基因失活的伴随现象,组蛋白修饰引起的染色质变化 可能是基因失活的关键(代表性论文 5 )。3.在肿瘤治疗学领域,阐明了去甲基化药物-核苷 衍生物(5-氮脱氧胞苷)和去组蛋白乙酰化酶抑制剂广泛诱导肿瘤细胞凋亡的可能机制,证 明5-氮脱氧胞苷在该模型中并不完全依赖于调节DNA 甲基化,而是与诱导DNA 损伤有关 (代表性论文6,8 )。课题组在HDACi 研究方面取得了原创性研究成果,在国际上独树一帜, 其科学意义在于:1.对表观遗传治疗肿瘤的模型建立做出了贡献。在首次用去甲基化药物5- 氮脱氧胞苷和HDACi 联用诱发肿瘤细胞凋亡的基础上,探索了其机制,使肿瘤表观遗传治 疗的理论基础进一步扩展。2.有机的将DNA 甲基化与组蛋白修饰联系起来,对表观遗传机 制的研究有促进作用。3.将组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗肿瘤的机制深化并与非组蛋白乙酰 化的效应(如自噬等)有机联系起来。 课题组在该项目上共发表SCI 论文15 篇,其中八篇代表性论文总被引用次数达440 次, 其中他引396 次,单篇最高他引116 次。主要论文受到Nature 、Science 及Cell 系列多篇文 章的引用和支持。我们的研究在国际国内同领域内受到关注与重视,2010 年发表的NCB 论 文和2008 年发表的JBC 论文均被Nature China 列为研究亮点。第一完成人朱卫国教授被邀 在JBC 、Oncogene、Cancer Research 等主流杂志审稿数十篇,也应邀在多个国际学术大会上 做主题发言。培养35 名研究生,其中已毕业15 名博士研究生。 主要完成人及学术贡献: 姓名:朱卫国 排名:1 技术职称:教授 工作单位:北京大学医学部 对本项目贡献:负责课题的总体设计、实施,数据分析撰写论文,是新理论或发现的主要贡 献人,对三个发现点做出重要贡献。 经过近十年的研究,在国际上首次报道和建立了去甲基化药物-核苷衍生物(5-氮脱氧胞苷) 和去组蛋白乙酰化酶抑制剂广泛诱导肿瘤细胞凋亡的模型,提出了表观遗传机制的新观点; 阐明了DNA 甲基化本身可能不是导致基因失活的主要原因;提出在DNA 去甲基化药物诱 导DNA 损伤时,肿瘤细胞具有修复DNA 损伤的作用,但 HDACi 则有抑制DNA 损伤修 复的作用,科学地解释了表观遗传治疗的理论基础。 曾获国家科技奖励情况:无 姓名:赵颖 排名:2 技术职称:副教授 工作单位:北京大学医学部 对本项目贡献:发现细胞浆内FoxO1 与组蛋白去乙酰化酶SIRT2 相互结合,在营养饥饿或 氧化刺激时二者脱开,使 FoxO1 发生乙酰化诱导自噬,从而显著抑制肿瘤细胞生长,确立 了抑癌蛋白依赖于自噬来抑制肿瘤的新机制(代表性论文 2 )。阐明了组蛋白去乙酰化酶抑 制剂抑制肿瘤可能与乙酰化 p53 及 FoxO1 相关,如发现组蛋白去乙酰化酶抑制剂 depsipeptide 通过乙酰化p53 的373/382 位赖氨酸而促进p53 结合到p21 的启动子区域, 增加p21 的表达(代表性论文7 ),发现FoxO1 作为转

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