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药物反应的遗传基础 药物代谢的遗传研究 药物基因组学 Pharmacogenomics: 药物基因组学 药物基因组计划的主要研究内容： 1、 支持对药物反应的个体多样性的重要机理的研究； 2、 建立决定个体药物反应的蛋白质多样性的数据库； 3、 鉴定重要序列的多样性，重点研究对药物反应表现型相关的基因型。 新药开发 消耗的原因 药物安全性与效应性评价大消耗的原因在于: 临床前期使用的动物模型 动物模型本身与疾病的差异（尤其在免疫性及神经性疾病中） 动物模型的毒理学与药代学同人有差异 药物代谢与效应在个体间的差异 不同的遗传背景:遗传多态性 难以预计 遗 传 多 态 性 遗传变异Genetic variation D.simulans D.yakuba 药物基因组学 药物基因组学主要研究所有与药物作用有关的这些基因的遗传多态性以及多态性对药物疗效、毒性或副作用的影响。 寻找药物相关基因是药物基因组学的一个重要研究内容。 遗传相关性研究方法 主要是通过检测SNPs Distribution of SNPs for 1630 Genes (Genaissance HapFocus DB) Human Genetic Association Study Design Whole Genome Associations 药物基因组学 研究方法： 基因芯片技术 蛋白质分析技术：二维凝胶电泳 质谱分析 PGx efforts in the world 药物基因组学 药物基因组学的意义 ： “…more than 90% of drugs only work in 30-50% of people.” Adverse Drug Reactions Incidence and Cost药物副作用的发生与代价 Outlook for the future A possible future…. 2000 In the US the cost of problems linked to drug use exceeded $US177 billion in the year 2000 Rodriguez-Monguio R et al 2003 Pharmacoeconomics 21(9):623-50 1973 28% of hospitalized patients had adverse drug reactions Miller Am J Hosp Pharm 30:584-592 1979 17% of hospitalized children had adverse drug-attributed events Mitchell AA et al Am J Epid 110: 196-204 1994 2,216,000 serious adverse drug reactions in hospitalized patients Lazarou et al 1998; 279: 1200- 1205 1995 Drug-related morbidity mortality estimated at $76.6 billion Johnson Bootman Arch Intern Med 1995; 155: 1949-56 图：G6PD缺乏症女性杂合子的外周血片示嵌合体，细箭头示正常红细胞；粗箭头示G6PD缺乏红细胞。 葡萄糖－6－磷酸脱氢酶缺乏症的遗传变异 1986年，葡萄糖－6－磷酸脱氢酶基因被克隆，1991年这个基因的DNA全序列被公布。 G6PD基因定位于Xq28，由13个外显子组成，全长18kb，编码515个氨基酸。 目前已知，G6PD基因的主要突变形式是点突变。国际上报告了50多种点突变和1种1个密码子缺失的缺失型突变，其中中国人已报告11种点突变。 葡萄糖－6－磷酸脱氢酶缺乏症的遗传变异　 葡萄糖－6－磷酸脱氢酶缺乏症的遗传变异 大陆 335丙→天冬 C→A 1004 台湾 165冬酰→天冬 A→G 493 CT3 大陆、台湾 454精→半胱 C→T 1360 CT2 美籍华人 297苏→丝 A→T 835 CT1 大陆、台湾 198精→半胱 C→T 592 C7 大陆、台湾 32精→组 A→G 95 C6 大陆、台湾 341亮→苯丙 C→T 1024 C5 大陆、台湾 131甘→缬 G→T 392 C4 大陆、台湾 无 C→T 1311 C3 大陆、台湾 463精→组 G→A 1388 C2 大陆、台湾 459精→亮 G→T 1376 C1 发生的地区 氨基酸置换 碱基改变 顺序（cDNA）