第五章肿瘤基因合编.ppt

2、逆转录病毒癌基因与肿瘤 ①转导激活②插入激活 顺式激活 反式激活 六、肿瘤基因激活机理 1、染色体重排（DNA重排） 1）促进子的插入，promotor 启动 enbancer 放大 LTR插在c-myc前面，导致基因放大。 2）基因融合，产生新的基因产物，致瘤。 3）负调控区失活或丢失 （1）基因活化 通过重排将原癌基因置于强启动子控制之下，引起原癌基因的高表达，最终引起细胞的癌变 Burkitt‘s 淋巴瘤 t(8；14)(q24;q32) Bcl-2 t(14;18)(q32;q21) B细胞淋巴瘤中鉴定出来的癌基因。 18q21区的Bcl-2基因易位到14q32区Ig重链的强启动子之下，导致Bcl-2基因过表达 （2）基因融合 通过重排将一个基因的头部和另一个基因的尾部相连，产生由不同分子构成的融合蛋白，具有潜在的细胞转化活性 CML（Ph’） t(9;22)(q34;q11) 2、基因突变： 点突变、缺失 癌基因的突变能引起编码蛋白结构的改变，常发生在重要蛋白的关键部位，导致蛋白呈持续活化状态，最终引起细胞表型的变化。 ? Ras: 12位：Gly--Val 13位：Gly--Asp 61/63位：Gly—Ser ras/p21 编码GTPase酶活力降低或无 影响GTPase活力, 但下降很小 特异性位点 ras中一直在表达→GTPase降低 ?p53突变---抑制细胞增长----使肿瘤抑制基因功能丧失，有转化功能。 2、基因扩增 基因结构正常，通过不明原因而使基因的拷贝数增加,导致基因产物的增加，引起肿瘤的发生，DNA 扩增在肿瘤细胞促进和转移过程中起作用 双微体(double-minute chromosome,DMS):多拷贝的DNA以游离形式存在 同源基因均染区(homogenerous staining regions,HSRs):再次整合到染色体中形成。 c-myc 一直存在(胚胎增殖)，或通过激活封闭的c-myc。c-onc增多, Mdm-22.372Kb, 转录产物5.5Kb ，编码491aa 的锌指蛋白，基因定位在12q13-14 3、基因过表达 基因的表达在时间和空间上发生异常，基因表达水平增加，成为细胞癌变的早期事件 Neu/Her-2/erbB-2（P185） 是一个跨膜的表皮生长因子受体家族成员 结构: 细胞外区域 跨膜区域 胞浆内酪氨酸激酶区域 信号通路 与肿瘤 5、癌基因甲基化 DNA甲基化的生物学意义 控制基因表达 维护染色体的完整性 调节DNA重组的某些环节 抵御外来入侵的寄生DNA DNA甲基化改变 癌基因低甲基化，抑癌基因的高甲基化 甲基化状态的改变与基因突变，缺失，表达异常有关 甲基化状态分析可能作为判断肿瘤生物学特征及临床预后的重要指标之一 6、其他调控方式异常 1）mRNA寿命延长，自身蛋白质调控自身基因表达。 2）Trans 增强，oncogene反馈性增强。即反式调控的增强。 summary （1）单个肿瘤基因(体外实验) 转化---致癌 （2）多个肿瘤基因协调作用: （3）人类肿瘤协调作用: 1) 生长基因的异变。如激素 2) 抗肿瘤基因的丢失。 3) 细胞内基因组遗传稳定性受到破坏。 七、肿瘤基因的协调作用 八、问题与展望 ◆复杂的癌变机制：从一个细胞癌变到肿瘤的形成是一个有许多基因参与的癌变过程 ◆细胞癌变分子模型的研究（缺陷？） 基因过表达多发生在细胞癌变的起始阶段。 基因点突变可能是癌变起始阶段的一个主要事件，这一阶段的可逆性较大。 基因扩增、重排发生在癌变的促进阶段。 基因缺失有可能使基因组发生更严重的破坏，不仅导致癌变细胞生物学行为的多样性，进一步导致癌变细胞增殖、分化失控的不可逆性，促使肿瘤迅速发展。 ◆高通量信息来源？ 哪些基因的变异导致肿瘤的发生？（癌变基因谱） 这些基因又是以什么方式发生变异的？ 变异的基因与肿瘤发生的关系？ 晚期肿瘤中基因的改变是致癌的原因还是结果？ 肿瘤蛋白质组学（肿瘤的蛋白表达谱和数据库） 肿瘤基因治疗 多基因变异的基因病 肿瘤相关的靶基因 抗癌药物筛选 利用我国天然药物和中医药的优势与特点参加到功能基因组、环