现代制药工程-20141109讲义.docVIP

上海应用技术学院 研究生课程（论文类）β受体阻断剂，临床上用于治疗高血压、心绞痛和心律失常等病症的药物，疗效良好。对其合成方法的研究一直是化学工作者们的科研热点。本文对其合成方法进行了综述，并着重阐述了不对称双羟化反应合成(S)-普萘洛尔的方法。 关键词：(S)-普萘洛尔；合成 1 背景 普萘洛尔的化学名为1-异丙胺基-3-( 1-萘氧基)-2-丙醇, 是一种重要的β-受体阻滞剂, 应用于临床已有20余年历史。主要用于治疗各种原因所致的心律失常, 也可用于治疗高血压、心绞痛以及嗜铬细胞瘤等疾病, 长期以来一直以外消旋体供药。药理学研究表明, 其β-受体阻断作用主要来自S-异构体[1]。因此，(S)-普萘洛尔的不对称合成方法研究近年来备受关注[2-5]。 目前，国内外对普萘洛尔给药系统研究非常广泛，我国药典收载了盐酸普萘洛尔普通片剂及注射剂两种剂型。美国药典还收载了缓释胶囊及其与利尿药氢氛唾嗦的复方片剂和缓释胶囊。近年来研究较多的剂型还有透皮贴剂、渗透泵、微球、滴鼻剂、前体脂质体鼻腔给药[6]剂型等。目前盐酸普萘洛尔开发的制剂种类很多，CP2005版收载有片剂和注射液，UP27收载有缓释胶囊(24h)、盐酸普萘洛尔与氢氯唆啧复方缓释胶囊(24h)及其普通片等，在我国缓释片、缓释胶囊均有上市，2003年5月FDA批准盐酸普萘洛尔择时控释胶囊(InoPran xL)上市，国内上市剂型还有普萘洛尔滴眼剂(五官科用药)。国内外研究的剂型有盐酸普萘洛尔渗透泵、微丸、透皮吸收膜剂、鼻腔给药脂质体等。但目前仍没有口服液体缓释制剂上市及相关报道。 通过查阅文献发现，第一篇有关普萘洛尔的文献发表于1965年[7]，在这之后，合成普萘洛尔的文献陆续见诸报道，其中基本都是英文文献，国内关于合成的报道很少，并且很大一部分为专利，最早的发明专利始见于1976年[8]。普萘洛尔一直是以外消旋体方式供药，其S-(-)-异构体阻滞β-受体作用比R-(+)-异构体强约100倍，且在血液中有更长的半衰期[9]。根据所查文献可知，现行的盐酸普萘洛尔合成工艺基本上是用化学合成的方法，随着近几年生物等其他研究方式的深入，也出现了应用生物转化、微生物合成等方法，但工业化生产仍以化学合成法为主。 2.合成途径 文献报道的合成方法主要有两类，一类是先合成外消旋体，然后拆分，另一类是直接合成S-异构体。 2.1 化学合成途径 2.1.1 立体选择性合成 赵军等[10]以(R)-1,2-丙酮缩甘油为原料，经过甲基苯磺酰氯酯化、α-萘酚亲核取代、环状亚硫酸酯化及异丙胺基化等5步反应，合成，总收率41％，光学纯度ee值为98％。这种方法步骤繁杂且工业化生产比较困难。(图1) 图 1 立体选择性合成(S)-普萘洛尔路径 2.1.2 以α-萘酚类为原料合成 普萘洛尔的结构式中含有一个萘氧基，所以以萘酚为原料的合成方法被多数学者研究，并且α-萘酚成品较易取得、价格适当。 ⑴ 朱长生[11]以α-萘酚、环氧氯丙烷为原料合成得到1-萘基环氧丙基醚，再与异丙胺反应得到外消旋，最后经L-(＋)-50.37％ 图 2 朱长生合成普萘洛尔路径 ⑵ 章思规等[12]书中收录用α-萘酚和环氧氯丙烷在碱性环境、80 ℃条件下反应，控制温度100±5 ℃，保温数小时，用稀盐酸调节pH至中性，去离子水洗涤后减压回收环氧氯丙烷，加异丙胺，反应8小时，冷却结晶过滤。该方法收率53.1％。然后用活性炭脱色，过滤，干燥后回收，收率88％。终产率为46.73％。（图3） 图 3 章思规合成普萘洛尔路径 ⑶ Janice M．Klunder等[13]借鉴钛催化不对称的环氧化作用，研究发现了两条较为相似的合成路线，利用烯丙基乙醇的不对称环氧化作用合成盐酸普萘洛尔。第一条线路中，用钠化合物处理反应中多余的过氧化氢物，该反应步骤容易控制，合成的中间产物效率比较高。最终合成纯度90％以上的普萘洛尔的产率为48％。第二条路线更为简便，直接转化缩水甘油基，在DMF环境中进行处理，再结晶得到产物产率70％。（图4） Scheme I Scheme II 图 4 Janice M．Klunder等利用烯丙基乙醇的不对称环氧化作用合成盐酸普萘洛尔路径 ⑷ Shivani, Brahmam等[14]研究发现工业上常用的锌化合物是一种新型、高效的催化剂，用作环氧化合物的开环反应，反应受电子和电子排列的影响，研究发现锌类化合物的反应活性如下： Zn(Cl04)6·H20Zn(BF4)2·H20～Zn(OTf)2Znl2ZnBr2ZnCl2Zn(OAc)2ZnC03Zn(C104)·6H20做