热分析和叔丁醇水共溶剂在冷冻干燥中的应用.pdf

第／＼届全国冷冻干燥学术交流会 2005年11月25、26日中国上海 热分析和叔丁醇／水共溶剂在冷冻干燥中的应用 左建国 华泽钊 (上海理工大学低温所，上海，200093) E-mai cn l：jgdut@yahoo．com 摘要：本文论述了非水有机溶剂在冷冻干燥中的作用，重点论述了叔丁醇的冻干特性。溶 液配方和加工参数对冻干过程至关重耍，利用差示扫描量热法(DSC)可以对冻干过程进行 预测和优化。 关键词：冷冻干燥；有机溶剂；叔丁醇；热分析；差示扫描量热法(Dsc) 1引言 冷冻干燥是一个从冻结溶液中移去溶剂(主要是水)的过程，在二十世纪三、四十年 代，主要用来生产血浆和食品，近年来冷冻干燥的研究重点放在了药品、化妆品、化学品 及活体细胞上【1。3】。现在，大量的注射性药物采用冷冻干燥技术生产。冷冻干燥能够降低药 品污染，提高药品的活性和稳定性，增强复水时的溶解速率。 冷冻干燥是一个复杂的过程，时间长，能耗大，溶液配方和加工参数会对产品质量产 生重要的影响。升华干燥阶段的物料温度是一个重要的参数，温度每降低1℃，升华干燥时 间将增)JI]13％N。因此在不损害冻千品质量的前提下，应尽可能提高物料温度，以缩短冻干 周期。水溶液的冻干过程如图l所示。 已蛙蝈 舳∞∞o珊瑚咖珈m啪m螂 0 lO 20 30 40 50 60 70 80 90 100 溶质含量(质量分数m 图l 二元系统冷冻干燥过程在状态图上的表示I卅 物料由常温A开始冷却；越过凝固点B，过冷至点C，形成晶核{物料温度返回凝固点 D；在整个结冰过程中，随着温度的下降，冻结水增加，未冻相的溶质浓度不断提高。当到 达共晶点T。时，理论上应形成共晶体，但对大多数生物制品，溶质很少在温度T。下结晶。 第／＼届全国冷冻干燥掌术交流会 2005年11月25、26日中国上海 吲此如果温度继续降低，冰还会进一步形成，术冻相的溶质浓度还会进一步提高．致使溶 液处于过饱和状态，即沿着T。ET。’线，直至T。’点，发生玻璃化转变。此列大多数过饱希l 的术冻相就形成玻璃态，整个物料就成为既有冰品、又有玻璃体的复杂固态结构。再进一 步冷却，由点T。’到点F，温度降至T。’以下，但浓度不变。理想的干燥过程应沿线段FGH 进行，即干燥过程中物料的温度始终保持低于相应浓度的玻璃化转变温度k，这样分子的 流动性极小，能够保持物料的稳定，避免出现塌陷等现象。如果冷却温度不够低，如冷却 到点E(E点温度高于相应浓度的玻璃化转变温度TI)就开始加热，干燥过程就会沿线段EGH 进行。在于燥的摄初阶段，由于冰晶的存在，物料暂时不会出现塌陷；但只要有部分物料 已被干燥，其中的冰晶已消失，而温度又在玻璃化转变温度T。以上，再继续加热就可能山 现塌陷等情况。 冻干溶液中的许多成分降温时发生玻璃化转变，根据玻璃态假说p】，能够保护活性成分 不受损失。玻璃态理论对于设计安全、经济的冻干过程是十分重要的。物料中也常常会有 一些成分降温时发生共晶，如果降温时没有来得及析出，可以通过退火来强化结晶【7I。目前， 差示扫描量热仪(DSC)是测量溶液的T|’和L的最有力的工具之一p一，利用DSC可以对 溶液配方和冻干加工参数进行优化。 目前，绝大多数药品都是预先用水溶解，配成水溶液，再通过冷冻干燥除去水，得到 干品。但这仅限于在水溶液中可溶且稳定的药品。有些药物不溶于水，无法制咸水溶液{ 还有些药物，虽然溶于水，但是水溶液不稳定，在很短的时间内就发生降解，失去活性。 近年来，有机溶剂或者有机溶剂，水共溶剂常常用于冻干Il叫”。有机溶剂能够溶解难溶或不 溶于水的物料；增强溶液或冻干品的稳定性；提高干燥速率等等。 2热分析 各种热分析方法在冷冻干燥中都有应用，而用得最多的是差示扫描量热法(Differential Scanning 溶液中的未冻水含量。 2