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药品安全性回顾与案例分析 药品有迟发反应，迟发反应常发生于用药数月、数年乃至数十年后！甚至隔代。 如药物的致畸、致癌、致基因突变作用。在上市后大量人群和长时间的应用(几十年)后，才会被报道或发现副作用和不良反应，这种时滞现象是不足为奇的！ 非那西丁于1887年上市，至1959年才证实其有严重血液毒性，对其实施管制已在1974年，前后间隔87年之久； 已烯雌酚可致女性阴道癌的危险性也经历60年； 苯丙醇胺(PPA)复方制剂(康泰克)于1961年上市，时至2000年由美国耶鲁大学进行的一项历时5年有2千多例人群的大样本、对照研究发现，其可使感冒者发生中风的几率增加50％；对用来减肥者可患中风危险的几率增加了316倍。大药品不良事件历史回顾 国外部分： 1，美国磺胺-二甘醇制剂 1937年 美国田纳西洲公司应用带有甜味的二甘醇替代糖和乙醇，当年大量肾功能衰竭的患者出现。二甘醇在体内氧化代谢为草酸，造成肾损伤，导致358人发生肾功能衰竭，107例死亡。 2，氨基比林 1937年 1922年应用， 1931～1934年在德国、英国、丹麦、瑞士和美国，陆续发生口腔炎、发热、咽喉痛，检查证实白细胞减少，导致粒细胞缺乏。美国有181例、欧洲有200例死于粒细胞缺乏，1938年美国取消氨基比林的上市授权。 3，非那西丁：1953年 1953年发现，德国、捷克、匈牙利等突然有大量的肾脏病人增加，经核查证实：欧洲有2005例、美国有100例、加拿大45例死于慢性肾功能衰竭，有关政府采取紧急措施，限制出售。 4，沙利度胺： 1963年 1957年德国的梅瑞公司购买的格郁能药厂研制沙利度胺，用于镇静治疗妊娠反应的恶心，作为非处方药销售，先后有20多个国家应用。在上市7个月后在美国FDA申请注册，负责审评的专家是凯尔西医生，她认为人为的证据多于试验研究，要求提供对妊娠妇女无害的证据。但公司未做动物试验。在使用“反应停”之前，德国“海豹胎”的出生几率为1/10万，到了1961年，出生几率已升至1/500，增加200倍。全球“海豹胎”总计有10016例，而导致出生前死亡的有7000例，如在美国上市，据保守估计还会有10000多例“海豹胎”出现！ 5，乙烯雌酚 1969年 1966年美国波士顿市妇科医院在短时间内诊断8例患阴道癌少女，比同世纪以来报道总数还多，其他医院陆续也在5年间报道91例8～25岁少女阴道癌，其中49例明确母亲在妊娠期为保胎服用过乙烯雌酚，发现已烯雌酚可致女性阴道癌的危险比空白组增加132倍，时间经历60年；至今纠纷未尽仍在索赔中。最近，1例加拿大47岁妇女获得索赔270万欧元。 国内部分： 1，青霉素/苯甲醇 1984年 鉴于为减缓青霉素肌内注射所致的剧痛，添加苯甲醇作为溶媒以缓解，但多年后，全国发生注射部位臀大肌萎缩者大约有1000万例，无法恢复。与四环素族抗生素导致牙齿黄染一样成为一带人的标记。 2，左旋咪唑/四咪唑 1986年 20世纪70年代末，病因未确脑炎病例急剧增加，直至1986年全国报道20000多例，估计受害人数超过上百万例，成为神经内科的主要疾病，仅次于脑卒中。后历经十余年系列流行病学研究，确定致病因素为左旋咪唑/四咪唑 3，酮康唑 1992年 广泛谱抗真菌药用于甲癣、足癣，但可引发明显的急性肝衰竭，表现为疲乏、食欲减退、皮肤及巩膜黄染，有文献报道者46例，其中死亡6例。 4，乙双吗啉 2002年 可导致骨髓造血细胞抑制，潜伏期长，一般为3个月至15年，我国自1984年～1992年 有相关性的白血病140例。患者以20～50岁最多。其早在1985年被WHO禁用，2001年1月才被列为国家不良反应监测中心第一期通报名单，2002年被停用。 5，关木通 2003年 龙胆泻肝丸中的关木通含有马兜铃酸,中日医院、北京大学第一医院收集治疗国内第1例导致肾损伤者，其后陆续有100多例肾损伤患者入院治疗。2003年4月SFDA取消关木通的药用标准，以木通替代。其实最早报道为1964年；1993年比利时发现首例肾损伤，称为“中草药肾病”，但未引起有关部门的重视。 6，齐二药以一吨二甘醇(7000元/吨)替代丙二醇(14200元/吨)作助剂，以次充好。导致9例死亡，工厂倒闭，投资人等18名人员被判刑。