化学生物学导论-雷晓光讲述.ppt

* * * * * * * * * * * * * * * * * * * * Identification of Cys86 of MLKL as the Necrosulfonamide-binding Residue 利用活性小分子发现全新的细胞坏死分子作用机制 Sun, L.; Wang, H.; Wang, Z.; He, S.; Chen, S.; Liao, D.; Wang, L.; Yan, J.; Liu, W.; Lei, X.*; Wang, X.* Cell 2012, 148, 213-227. （2012-2014, 被引用253次） 高通量筛选 药物化学 化学探针 化学遗传学 MLKL蛋白 * 全新的程序性细胞坏死机制 开发出第一个死亡受体DR5的小分子激动剂 * Wang, G.*; Wang, X.; Yu, H.; Wei, S.; Williams, N.; Holmes, D. L.; Halfmann, R.; Naidoo, J.; Wang, L.; Li, L.; Chen, S.; Harran, P.; Lei, X.*; Wang, X.* Nat. Chem. Biol. 2013, 9, 84-89 特异性激活死亡受体DR5，促进肿瘤细胞凋亡 NEMO IKKb IKKa IKK Complex Adaptor Complex Ligand P P IkBa Cytoplasm Nucleus Transcription DNA kB-site Receptor NF-kB 揭示活性天然产物的全新生物作用机制 * 创新点： 首次揭示了天然产物Ainsliadimer A的生物作用靶点为IKK蛋白; 证明该天然产物的促进肿瘤细胞凋亡功能是通过一个全新的变构抑制作用机制实现的。 Dong, T.; Li, C.; Wang, X.; Dian, L.; Zhang, X.; Li, L.; Chen, S.; Cao, R.; Li, L.; Huang, N.; He, S.*; Lei, X.* Nature Commun. 2015, 6, 6522. 利用化学生物学手段揭示细胞死亡的分子作用机制和调控方法 Our aims: using small molecules to dissect and modulate cell death! Nat. Commun. 2015, 6, 6522 Nat. Chem. Biol. 2013, 9, 84-89 Cell 2012, 148, 213-227 Lei Group 2015 联系方式： Email: xglei@ Telephone:Office：化学学院A524 * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * Chemical probe Drug Mechanism of action/ phenotype Efficacy Target engagement/ on-target activity PK/PD Off-target activity/ selectivity Polypharmacology/ toxicity Potency Dose Nature Chemical Biology关于“化学探针”与“药物”区别的总结 * 核酸及其衍生物的化学合成与标记； 蛋白质和多肽的化学合成与标记； 糖和糖缀合物的化学合成与标记； 其它重要生物学功能的生物小分子的发现、 化学合成、标记、修饰及应用 * 生物相容（生物正交）反应的开发 （各种金属或非金属催化的、光激发的、以及自催化的生物相容反应）； 生物相容反应机理 （以提高反应活性或生物相容性为目的的反应机理和规律研究） 生物相容反应的应用 （生物相容反应在生物体系及具体生物学问题当中的应用） * 正向化学遗传学研究 （从细胞和表型寻找靶标） 反向化学遗传学研究 （小分子与生物大分子的相互作用反推表型） 活性化合物库的建立与优化； 基于小分子化合物库的生物学基础研究 基于小分子化合物库的药物靶标寻找和先导化 合物开发 * 受生物启发的化学反应的开发与机理研究 生物合成或生物半合成的反应方法的建立 功能性分子的生物合成或生物半合成及应用 生物合成化学路径的定向进化 * 癌症靶标及先导化合物 心血管疾病靶标及先导化合物 神经退行性疾病靶标及先导化合物 代谢、免疫疾病靶标及先导化合物 感染性疾病靶标及先导化合物 * 生物标志物与疾病诊断的手段的发展 生命