2014年执业药师考试药剂学-药物制剂的稳定性.docVIP

　☆ ☆☆考点1：概述 　　药物制剂的基本要求是安全、有效、质量可控，所以如果药物制剂在制备和贮存期间的稳定性较差，就难以保证用药后的安全性和有效性。 　　药物制剂稳定性主要包括化学和物理两个方面。化学稳定性变化是指由于药物发生水解、氧化等化学变化，造成药物含量（或效价）下降，或产生有毒（或 有副作用）的降解产物和色泽改变等。物理稳定性变化是指药物制剂的物理性质发生改变，如混悬剂的结晶生长和结块结饼，乳剂的分层和破裂，片剂的崩解度和溶 出速度变差等。 　　☆ ☆☆☆☆考点2：制剂中药物的化学降解途径 　　药物由于化学结构不同，降解反应途径也不一样，水解和氧化是药物降解的两个最主要的途径。其他如异构化、聚合、脱羧等反应在某些药物中也有发生。有时一种药物也可能同时产生两种或两种以上的降解反应。 　　1.水解 　　水解是药物降解的主要途径，属于这类的药物主要有酯类（包括内酯）和酰胺类（包括内酰胺）等。 　　（1）酯类药物。含有酯键药物的水溶液，在H+、OH-或广义酸碱的催化下，水解反应加速。 　　盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸的水解是此类药物水解反应的代表。属于这类药物的还有盐酸丁卡因、盐酸可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等。 　　与酯类药物相同，内酯在碱性条件下很易水解开环，例如毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，易发生水解反应。 　　（2）酰胺类药物。酰胺类药物水解后生成胺与酸。属于这类的药物主要有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等，此外利多卡因、对乙酰氨基酚等也属于此类药物。 　　2.氧化 　　氧化也是药物降解的主要途径。药物的氧化过程与药物化学结构有关，如酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。药物氧化后，不仅效价 损失，而且可能产生颜色或沉淀。有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产生不良气味，严重影响药品的质量甚至成为废品。 　　（1）酚类药物。这类药物分子中都具有酚羟基，极易被氧化。如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。如肾上腺素氧化后先生成肾上腺素红，最后变成棕红色聚合物或黑色素。左旋多巴氧化后生成有色物质，最后产物也为黑色素。 　　（2）烯醇类药物。维生素C（抗坏血酸）是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较复杂。 　　（3）其他类药物。芳胺类（如磺胺嘧啶钠），吡唑酮类（如氨基比林、安乃近）和噻嗪类（如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪）等，这些药物都易氧化，有些药物氧化过程极为复杂，常生成有色物质。 　　3.其他反应 　　（1）异构化。异构化一般分为光学异构化和几何异构化，会使药物降低甚至失去生理活性。 　　（2）聚合。聚合是指两个或多个药物分子结合在一起形成复杂分子的过程。 　　（3）脱羧。在光、热、水分存在的条件下，对氨基水杨酸钠很易发生脱羧现象生成间硝基酚，并可进一步氧化变色。普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸的脱羧，也属于此类反应。 　　☆ ☆☆☆☆考点3：影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 　　1.处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法 　　在液体药物制剂中，溶液的pH、缓冲剂（广义酸碱催化）、溶剂、离子强度、表面活性剂、赋形剂与附加剂等都可能影响主药的稳定性。 　　（1）pH值的影响。许多酯类、酰胺类药物的水解受H+或OH-的催化，这种催化作用称为专属酸碱催化或特殊酸碱催化，其水解速度主要由溶液的pH值决定。pH值很低时，主要是酸催化，pH值较高时，主要是碱催化。 　　（2）广义酸碱催化的影响。按照Bronsted-Lowry酸碱理论，给出质子的物质称为广义酸，接受质子的物质称为广义碱。有些药物也可被广 义的酸碱催化水解，这种催化作用叫广义的酸碱催化或一般酸碱催化。许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。常用的缓冲剂如磷酸盐、醋酸盐、硼酸盐、枸橼酸盐 及其相应的酸均为广义酸碱，对某些药物的水解有催化作用。医学教育网 　　（3）溶剂的影响。对于水解的药物，采用非水溶剂能否使其稳定，可根据下式中离子或药物所带的电荷是否相同来决定。 　　lgk=lgk∞－k‘ZAZB/ε 　　式中，k为反应速度常数；ε为溶剂介电常数；k∞为ε趋向。∞时的反应速度常数；ZAZB为溶液中离子或药物所带电荷。如果ZAZB同号，如OH -催化水解苯巴经妥阴离子，则ε↘，1/ε↗，lgk↘，即k↘.相反，若ZAZB异号，如专属碱对带正电荷的药物的催化，则采取介电常数低的溶剂，就不 能达到稳定药物制剂的目的。 　　（4）离子强度的影响。对于水解的药物，离子强度对降解速度是否影响，可根据下式中离子或药物所带的电荷是否相同来决定。 　　式中，k为降解反应速度常数，k0为溶液无限稀释（μ=0）时的速度常数，μ为离子强度，ZAZB是溶液中药物和离子所带的电荷。 　　式中，ZAZB同号，如药物离子带负电，并受OH