原料药研究流程.docVIP

原料药研究流程 1、全面查找USP、EP、CP、JP、BP标准及进口标准、试行标准； 2、购买原研制剂全面认证分析； 3、设计实验方案（合成工艺、制剂工艺、分析方法等）； 4、依据自身工艺制订有针对性的标准。 前期准备 1、调研原料药相关资料，包括性质、用途、国内及进口制剂剂型及规格、国内生产申报厂家数情况，市场前景等。 2、项目可行性分析报告确立立项目的与依据。 3、是否有合法原料提供，原料价格。 4、产品质量标准：包括原研标准、国内首仿标准、药典标准。 5、专利情况：查阅原料药的所有合成路线，涉及专利规避 6、合成路线选择：在不侵犯专利的情况下，全面比较文献资料，设计选择最佳合成路线，列举设备清单，合成时间估算，计算原料成本等 7、项目立项：明确项目存在的风险，包括试验难易程度、设备是否齐备等，然后确立项目。 8、原料采购选择： A、采购需提供原料厂家资质、发票、检验报告、标准、购销合同等证明性文件 B、原料的规格、包装，价格成本计算。 C、原料标准：企业标准、国家标准。 原料需要有两家及以上的供货商，以防原料断货风险 9、原料检测 确定原料的合法来源，参照相关标准对原、辅料进行检验，并出具检验报告书。 工艺研究 小试条件探索，优化反应条件：温度、时间、反应物当量、溶剂、溶剂量等反应条件，做到每一个反应条件有理有据；后处理不需要详尽对比，符合实验常理即可 原料使用情况清晰可查，不合格中间体及产品不可随意丢弃 建立合适的分析方法，TLC、LCMS、HPLC等，确保反应原料及杂质得到有效监控；如果不能有效监控，可能需要重做实验补充数据 实验记录： A、实验记录详尽真实，谱图必须可追查原始数据，以备核查； B、可以采用备用本事先记录实验，然后转至实验记录本； C、实验谱图编号最好采用特殊专门编号，不一定按照页码，例如：MED1206-M4-A2 D、成功失败的反应都需要谱图支持中国医学科学院药物研究所（北京协和药物研究所） ???638?(13.3%) 中国医学科学院基础医学研究所（北京协和基础医学研究所） ???117?(2.4%) 中国科学院上海药物研究所 ???1280?(26.7%) 军事医学科学院毒物药物研究所 ???196?(4.1%) 沈阳药科大学 ???308?(6.4%) 中国药科大学 ???356?(7.4%) 江苏恒瑞医药 ???541?(11.3%) 上海医工院 ???364?(7.6%) 华北制药集团新药研究开发公司 ???74?(1.5%) 江苏豪森药业 ???113?(2.4%) 扬子江药业 ???109?(2.3%) 鲁南制药集团 ???85?(1.8%) 安徽安科生物 ???25?(0.5%) 齐鲁制药 ???151?(3.1%) 山东绿叶药业 ???76?(1.6%) 杭州华东医药 ???25?(0.5%) 广州医药集团 ???33?(0.7%) 湖南大学中药研究所 ???27?(0.6%) 浙江新昌制药厂 ???28?(0.6%) 天津天士力医药 ???83?(1.7%) 东阳光药业集团 ???173?(3.6%) 实验名称：中间体1的合成 批号MC0811-M12-1-2 实验目的：温度对反应的影响 实验条件：THF -10到-15℃反应 原料1 物料 分子量 投料量 摩尔数 当量 规格 批号 厂家 原料1 458.2 100g 0.218 1 99%韶远 MsCl 114.5 30g 0.261 1.2 99%德默 DIPEA 129.25 39.4g 0.305 1.4 AR，含水量0.05% 国药 THF 600mL AR，含水量0.03% 国药 实验器材：机械搅拌 低温循环冷却泵等 实验步骤： 9：05 将原料1 （100 g）加入1L三口瓶中，加入500 mL四氢呋喃溶解，避光氮气保护，加入（N，N-二异丙基乙胺，39.4 g，1.4 eq，DIPEA含水量0.05%），内温-10℃到-15℃滴加甲磺酰氯（30 g，1.2eq，THF 100 mL稀释，THF含水量0.05%）。 9：30开始滴加，控制滴加时间5-7小时 14：50加完，HPLC检测，MC0811-M12-1-2-A，原料9% 15：50 HPLC检测，MC0811-M12-1-2-B，原料6% 16：50 HPLC检测，MC0811-M12-1-2-C，原料4% 17：10转移反应体系至1L分页漏斗中，0-5℃10%的盐水洗（600 mL*2），分液得到有机相，未干燥 17：2