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第四军医大学硕士李位格文 25?-50公斤，中国能生产50公斤左右(大部分销往国外)，因此全世界紫杉醇药物的供应缺口非常大。 另据国外公布的统计资料，2000年纽约化工市场上紫杉醇的每克价格为335-440美元，同年全世界紫杉醇原料药市场总销售额为1.47亿美元，紫杉醇制剂市场总销售额为13 14亿美元，其中仅美国就消耗掉紫杉醇原料药的90-95%。在我国卵巢癌和乳腺癌的发病率高于美国，人口基数是美国的6倍，保守估计我国每年有30万卵巢癌和乳腺癌患者需要使用紫杉醇进行治疗[41。由于紫杉醇供应不足及价格昂贵，每年我国有数以万计的癌症患者得不到很好治疗。能长期大量的获得紫杉醇成为各国科学家共同关注的目标，世界各国都在加紧对紫杉醇及其衍生物的开发研究。 图1-t紫杉醇2文献回顾 2.1获得紫杉醇的方法 2.1.1从植物中提取紫衫醇 紫杉醇主要是从红豆杉中提取。红豆杉为红豆杉科红豆杉属植物又称紫衫，也称赤柏松，是世界上公认的濒临灭绝的天然珍惜抗癌植物，是第四纪冰川遗留下来的古老树种，在地球上己有250万年的历史。红豆杉属植物全世界仅有11种，生长缓慢，种群密度小，自身繁殖度低。紫杉醇多从树皮中提取，但其含量极低，只有0.06-0.07 %[]。生产1Kg紫杉醇，需要大约17吨红豆杉树皮，需毁掉3000多株百年以上的红豆杉。然而，我国现在仅存红豆杉不足10万株。现行的紫杉醇生产方法势必要毁掉大量的红豆杉。就植物提取而言，即使人工培植灌木品种，如美国的曼地亚红豆杉 (Taxus 第四军医大学硕士学位伦k media)，其提取成本也是很高的。此外二近年来研究开发的植物细胞培养的方法生产紫杉醇，也因成本过高、工艺复杂、细胞易发生遗传变异等弊端，至今仍停留在实验室阶段〔们。据估计，仅用于其它药物治疗无效的癌症，每年即需紫杉醇70kg。如果考虑到药物配伍应用等其他方面，年需求量可能超过300kg，约合75万株树木/年。以目前的提取分离方法，这样大的供应量无疑会威胁到红豆杉属植物的长期存留和地区分布，因此，采用各种手段寻找紫杉醇及其类似物的替代资源己成为当前的研究热点。 2.1.2紫杉醇的化学全合成 通过化学方法全合成紫杉醇这一复杂的天然分子是有机合成化学家所面临的挑战，全世界共有40多个科研小组从事于紫杉醇的全合成工作。1994年，号称美国化学合成之父的Holton教授领导的研究小组采用一种线性合成法，以普通化合物樟脑作为起始原料通过十几步反应合成紫杉醇，但总产率只有2.7%11。同年，以Nicolaou博士为首的研究小组也合成得到紫杉醇，合成路线见图1-2: I T)BSV-2)LiAIH, 2)TPSCI3)PhCH,B,KHOTBS IOTBS 。、十 0甲八 洲 0 下PSONM9书仆 P? HO,b+ OCHSPh‘4 AcA,卜日州 0H OCH2Ph 口CH:Ph 、咔﹃TBSNi姗i-PrOCH2Ph 第四军医大学硕士学位伦失 CHO CHO 价1)TiC13,Zn-Cu2)光学拆分 HOOH OCH,PhO ?OxQCH2Ph )BH,HZOi2)HCI 糯份 」)K，CO, 10H OTES 叉。。OTES 图1-2 Nicolaou的紫杉醇全合成路线 该合成路线总产率只有0.07%}8}。由于化学全合成一般都包括25-3。步化学反应，步骤很长，产率极低，成本昂贵，因此使用该方法获取紫杉醇仅有理论意义，尚无实用价值。2.1.3紫杉醇的化学半合成 14 第四军医大学硕士学位论次 化学半合成紫杉醇是国际医药市场生产紫杉醇的主要方法，具有实用价值。目前已报道的半合成方法主要有两类:一类是以10-去乙酞巴卡亭一m为前体:另一类则以10一去乙酞紫杉醇为前体。由于10一去乙酞紫杉醇在自然界不易获得，因此近年来的研究绝大部分都是以10一去乙酞巴卡亭-II〔其结构见图1-3)为前体来半合成紫杉醇的，所以第二种方法在此不加讨论。 10一去乙酞巴卡亭一I与紫杉醇具有相近的结构，它可以从红豆杉树叶中提取(1 g/kg新鲜树叶)。更重要的是只要合理采摘，树叶可以很快再生(一年可采摘四次)。但是，10一去乙酞巴卡亭-II的活性却比紫杉醇低1000多倍。从结构上分析，10一去乙酞巴卡亭一in与紫杉醇在C13位上仅缺少N一苯甲酞基一(2R,3S)-3一苯基异丝氨酸片断(亦称C13侧链)，所以只要给10一去乙酸巴卡亭-II分子中引入CI:侧链，即可获得紫杉醇。这样看来，只要先合成出紫杉醇C13侧链，再利用10一去乙酞巴卡亭-II就可获得紫杉醇010一去乙酞巴卡亭-I资源丰富，因此高效的合成CI3侧链就成为解