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转录因子 GATA-1 在肿瘤中的研究进展 摘要: 近十年来，随着人们生活习惯的改变和工作压力的增大，肿瘤的发生率呈现出明显上升的趋势。目前临床上对恶性肿 瘤的治疗方法较为局限，尤其是通过放化疗延长病人寿命的同时会给患者带来诸多不良反应。但随着 DNA重组、基因克隆 等技术的不断成熟，后基因时代已经来临，临床上对疾病的认知和研究逐渐步入了分子水平。有关疾病分子靶向治疗的研究 也成为当前的热点。转录因子 GATA-1 作为 GATA家族的一员，是一种可调控细胞生长发育与成熟的转录因子。通常在正 常人体红细胞、巨核细胞、肥大细胞等血细胞以及睾丸基质 Sertoli细胞中有分布与表达。如今，越来越多关于该因子功能 以及相关疾病的研究显示，转录因子 GATA家族在人类胚胎发育和肿瘤发生发展中起到重要的作用。GATA-1参与调控内胚 层和外胚层的分化，与血管、神经系统的形成密切相关。同时，GATA-1基因的突变易发起唐氏综合症（Down syndrome,DS） 患者白血病的发生。在乳腺癌中，GATA-1表达增加常伴随有上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），肿 瘤的侵袭力也随之增强。本文主要介绍 GATA-1 在肿瘤中的最新研究进展，旨在为今后临床上恶性肿瘤的靶向治疗提供新 思路。 关键词：转录因子；GATA-1；肿瘤；研究进展 作为调控真核生物基因转录的因子，转录因子 具有广泛性及调控靶基因的多样性 [1] ，其异常表达 会对细胞的增殖、分化产生重要影响。一些转录因 子的表达异常往往会与某种肿瘤的发生进展相关。 转录因子可引发糖代谢的改变，进而改变肿瘤的基 础代谢，导致肿瘤细胞的快速增殖 [2] 。同时，也可 引起炎细胞变性、刺激 VEGF 产生，促进肿瘤血管 生成 [1] 。在不同类型的肿瘤中，转录因子扮演着重 要的角色，参与肿瘤生长、侵袭、转移等生物学行 为 [3] 。 GATA转录因子家族一共包含了从 GATA-1 到 GATA-6 的六个成员。其共同特点是均含有 2 个典 型 锌 指 结 构 的 DNA 结 合 氨 基 酸 序 列 (Cys-X2-Cys-X17-Cys-X2-Cys)，因此归属于锌指蛋 白家族。根据 GATA表达分布上的差异，又可分为 三大类：其中，GATA-1、2、3 主要表达于造血系 统；GATA-2 和 GATA-3 主要表达于中枢神经系统 和胸腺；而 GATA-4、5、6 主要表达于心脏、肠胃 和性腺 [4] 。 GATA-1 主要调节红系的增殖和分化[5]，且在 嗜酸性粒细胞、 嗜碱性粒细胞和肥大细胞的发育 过程中也有十分重要的调控作用 [6] 。此外，GATA-1 的异常表达与肿瘤血管的生成 [7] 、细胞形态学改变、 细胞迁移[8]、凋亡也有十分密切的关系。 1 GATA-1 的生物学特性 人 类 的 GATA-1 基 因 位 于 X 性 染 色 体 上 (Xp21-11)[9，10]，所编码蛋白质由413个氨基酸残基 组成, 分子量约为42kDa。根据2个锌指结构的位 置，靠近N端的被称为“N-finger”，靠近C端的称 为“C-finger”，并且这2个锌指结构被赋予了不同 的生物学功能。“C-finger”主要是负责特异识别 WGATAR(W=A 或T，R=A 或G)DNA碱基序列， 从而使GATA蛋白结合到特定的GATA 结合位点； N-finger 则主要是通过与GATA相互作用蛋白的结 合来调节C-finger的DNA结合能力[4]。 GATA-1 蛋白含有 3 个功能域，包括 N-端的转 录激活域、N-端和 C-端锌指结构域[6]。C-端的锌指 结构主要负责识别与结合相应的DNA保守序列, 并 介导部分蛋白-蛋白之间的相互作用；N-端的锌指 结构在蛋白–蛋白相互作用中发挥重要的作用的 同时，兼顾稳定与特异 DNA 的结合的功能[11]。 GATA-1 的结合位点广泛分布于珠蛋白基因和其他 红系特异基因的启动子和增强子上，可转录激活所 有已知的特异性基因。因此，GATA-1 被认为是红 细胞生成的关键调控因子。除了调控正常血液系统 的细胞分化和增殖，GATA-1 在一些血液系统疾病 的发生中也发挥相当重要的作用 [9] 。 2 GATA-1 的表达和分布 GATA-1 在红细胞中和巨核细胞中特异性高表 达，在红系和聚合系造血细胞的分化发育过程中起 到了重要的作用。多项研究表明，GATA-1 是红细 胞生成必不可少的因子之一，GATA-1 缺失的胚胎 干细胞能够分化为所有的非造血细胞以及白细胞， 但唯独不能生成成熟的红细胞 [12] 。Pevny 等[13]在进 一步的体外实验中发现 GATA-1 的缺失并不影响 红细胞祖细胞生成