透皮贴剂的研制与工程化.pdf

透皮贴剂的研制与工程化 王 浩 王雅珍 侯惠民 药物制剂国家工程研究中心 上海 200437 透皮贴剂 透皮给药系统 Transdermal delivery system, TDS 或透皮治疗系统 Transdermal therapeutic system, TTS 是指药物以一定的速率通过皮肤经毛细血管吸收进入体循环产生药效的一类 制剂 经过十多年的发展 我国的透皮贴剂的研究水平有了较高程度的提升 有不少品种如硝酸甘油 东莨菪碱 尼群地平 雌二醇 酮洛芬等取得新药证书 一些品种如秋水仙碱 妥洛特罗 川芎嗪 特仑特罗 睾酮等取临床研究许可 但由于透皮贴剂为特殊的给药系统 研制和生产中需要特定的材 料和设备 国内的水平与国外相比仍有相当大的差距 这直接导致了透皮贴剂在国内相当小的市场份 额 本文以研究工作中的实例 介绍了透皮贴剂的研制和工程化方面的一些成功经验 一 透皮贴剂类型的选择 透皮贴剂常见的类型有以下几种类型 1.可直接涂布于皮肤上的半固体 如凝胶剂 乳胶剂 乳 膏剂等 本文的讨论不涉及这一类 2.液态填装密封多层结构 又称贮库型 Reservoir type 3.骨架 控释型 本类型又可分为药物置于粘合剂层的 drug- in-adhesive 型 及药物直接与皮肤接触 外周涂 粘合剂的matrix 型 在剂型设计时 主要应考虑药物的理化性质 透皮转运的速率 药物与压敏胶的相互作用 以及 工业化生产的可行性等 对于挥发性的药物 或透皮转运速率明显大于临床所需剂量的药物 应选择 贮库型结构 采用控释膜控制药物的释放 对于面积较大的贴剂 应选择骨架型的结构 二 透皮贴剂中的材料选择 透皮给药制剂为一新颖的给药系统 该类制剂的研制与生产 除了一般的药用辅料外 还需要胶 粘剂 背衬材料 防粘材料 控释膜材料 以及其它一些装置 如离子电渗 电致孔 超声促渗装置 等 1.常用的膜材料 背衬层 如聚乙烯 聚对二甲酸二乙酯 铝箔 无纺布等 其中铝箔-聚乙烯复合膜是常用的一 种背衬材料 具有阻隔性好的特点 具弹性的无纺布可用于面积较大的贴剂的背衬层 控释膜 主要有乙烯-醋酸乙烯共聚物 EVAc 聚氯乙烯 醋酸纤维素 硅橡胶 其中EVAc 以 无毒 无刺激性 生物相容性好等优点得到了广泛的使用 2.常用的压敏胶 透皮给药系统中使用的胶粘剂常称为压敏胶 pressure sensitive adhesives, PSA) 既在轻微压力下 就可粘贴 剥离时没有残留的一类材料 常用的有丙烯酸树脂压敏胶 聚异丁烯类压敏胶 硅橡胶压 敏胶 热融压敏胶等 其中热融压敏胶以环保 稳定性好 易涂布等优点而成为发展的趋势 本中心近年来研制的透皮贴剂均以热融压敏胶为粘合剂 3.防粘材料 一般采用涂有石蜡或二甲基硅油的膜作为防粘材料 在生产中 可以先将压敏胶涂布于防粘材料 上 再进行转移 三 骨架型透皮贴剂的研制 1.酮洛芬贴剂 酮洛芬为芳基烷酸类消炎镇痛药 具有镇痛 消炎及解热作用 用于类风湿性关节炎 风湿性关 节炎 骨关节炎 关节强硬性脊椎炎及痛风的治疗 大都为口服制剂 由于该药对胃肠道的刺激 研 究其非胃肠道给药特别是透皮给药有较大的意义 酮洛芬透皮给药的优点有 药物作用于患处 局部药物浓度高 透皮给药只有 1%~3%的药物至 全身 可以减少该药口服时的胃肠道刺激等不良反应 (1)贴剂类型和材料的选择 2 由于该贴剂主要用于关节等活动部位 面积较大 70cm 应选择骨架型的结构 背衬层选用有 弹性的无纺布 压敏胶选用苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物 SIS 型的热融压敏胶 防粘层选 用聚酯膜 (2)制备工艺 取处方量的酮洛芬溶解于丙二醇和促渗剂的混合溶剂中 加至已加热至90 熔融的压敏胶中 混 合均匀 在热融胶涂膜机上 成厚度均匀的涂层 覆盖上背衬膜冲切成7cm10cm 即得 (3)体外释药