药物化学17新药设计与开发说课.ppt

第17章 新药设计与开发 17.1 概述 药物化学的根本任务 ——研究和开发新药 17.1.1 新药研究和开发的过程 17.1.2 新药研发涉及的学科 药物分子设计由多学科相互穿插，交替进行。 投资高 周期长 风险高 利润高 竞争激烈 不同靶点的药物设计都有各自的独特方法。 以受体为靶点的药物，可分为受体的激动剂和拮抗剂； 以酶为靶点的药物，常常是酶抑制剂； 作用于离子通道的药物，则可设计为钠、钾和钙离子通道的激动剂或阻断剂。 。。。 口服给药时，药物由胃肠道吸收，进入血液。药物在运转过程中，必须透过各种生物膜（如：人与细菌的细胞膜），才能到达作用部位或受体部位。 以上的一系列过程均与药物的理化性质有关。 药物结构决定药物的理化性质，理化性质影响药物的有效浓度，从而影响活性。 此外还与药物的稳定性、毒副作用关系也很密切。 理化性质中，对药效影响较大的主要是 溶解度、分配系数、解离度。 改变药物的结构，可改变其脂溶性（易透过血脑屏障达有效浓度），从而改变了药物的作用，或 影响了药效的强弱。 有机药物多为弱酸或弱碱，在体液中部分解离， 以离子型和分子型混存于体液中且存在动态平衡。 药物以脂溶性的分子通过生物膜，在膜内解离成离子，以离子型起作用。 （1） 穿过生物膜需要脂溶性的分子型。 （2） 与受体结合、相互作用需要离子型。 （3） 吸收、分布和保持有效浓度，需混合型。 例如：磺胺药的解离常数与制菌强度有关 （1）解离常数在6.5~7.2之间，抗菌活性最强。 （2）抗菌活性最强具有适宜的分子、离子比。 事实上，许多较好的磺胺药（磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑等）的解离常数均在6~7.4之间。 磺胺药物的制菌作用是离子和分子的总效应。 例：巴比妥类药物 17.3.2.1 先导化合物的发掘 先导化合物又称原形物，简称先导物，是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学实体。先导化合物未必是可实用的优良药物，可能由于药效不强，特异性不高，或毒性较大等缺点，不能直接药用，但作为新的结构类型，对其进行进一步的结构修饰和改造，即先导化合物的优化。 在新药开发过程中，先导化合物的发掘是一关键环节，也是药物设计的一个必备条件。 一、天然生物活性物质作为先导物 天然生物活性物质来源广泛 植物 动物 微生物 海洋生物 矿物 天然生物活性物质的特点 新颖的结构类型（分子多样性） 独特的药理活性 资源有限及地域性差异 有效成分含量很低 大多数结构复杂，作用强度不同 天然生物活性物质作为先导物 青蒿素 天然生物活性物质作为先导物 喜树碱（抗癌药物） 天然生物活性物质作为先导物 紫杉醇（适用于乳腺癌、肺癌、黑色素瘤） 天然生物活性物质作为先导物 局麻药 天然生物活性物质作为先导物 动物毒素 蛇毒Bungarotoxin，N2受体拮抗剂?肌松药 蛇毒Batroxobin，溶血栓酶?抗栓药 鱼毒Tetrodotoxin，钠通道阻断剂?心血管药物 蜂毒Apamin，钙通道阻断剂和钾通道开放剂?心血管药物 二、从内源性活性物质发现先导物 酶反应过程：酶抑制剂 酶结构 底物、过渡态、产物结构 ACEI、COX-2、GABA-T抑制剂等 抗代谢物：酶抑制剂，致死合成 与受体作用过程：激动剂或拮抗剂 受体结构 配体结构 肾上腺素能药物、胆碱能药物、甾体药物等 从酶作用发现先导物——ACE抑制剂 三、通过药物代谢研究得到先导物 计算机筛选——虚拟筛选 17.3.2.2 先导化合物的优化 药物设计的目的是设计活性高、选择性强、毒副作用小的新药，先导化合物往往存在一些缺陷，需要对先导化合物进行合理的结构修饰，才能得到有价值的新药，这种过程称为先导化合物的优化。 先导化合物的优化方法基本上分为两大类： 一、烷基链或环的结构改造 1.同系物：采用烃链的同系化原理，通过对同系物增加或减少饱和碳原子数，改变分子的大小来优化先导化合物。 如依那普利类的血管紧张转化酶抑制剂在环的大小上进行结构修饰，发现当环由五元环变为八元环时，活性最高，增加了4000倍。 2.插烯原理——对烷基链作局部结构改造的另一个方法是减少双键或引入双键，往往可以得到活性相似的结构。 3.环结构的变换 环的分裂变换或开环或闭环，如：镇痛药吗啡，将其