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* 内源性途径:12因子与带负电荷的异物表面接触后激活,12因子激活11因子,同时12 因子还能激活前激肽释放酶为激肽释放酶,后者可反过来激活12因子,形成一个正反馈效应。11因子在有Ca+作用下可激活9因子,9因子在钙离子作用与8因子在活化的血小板膜磷脂表面结合成复合物,可进一步激活10因子 外源性途径:当血管损坏时,组织细胞释放组织因子,与钙离子和7因子形成复合物,迅速激活10因子,同时还可激活9因子,使外源性途径与内源性途径相互联系,相互促进。 激活的10因子与5因子形成凝血酶原酶复合物,进一步是凝血酶原激活为凝血酶,凝血酶又可使使纤维蛋白原转变为纤维蛋白,最后纤维单位聚集就形成凝块, * 本药为间接作用的香豆素类口服抗凝药,华法林通过抑制肝脏环氧化还原酶,使无活性的氧化型维生素K(VK)无法还原为有活性的还原型VK,阻止VK的循环应用,干扰VK依赖性凝血因子II、VII、IX、X的羧化,使这些凝血因子无法活化,仅停留在前体阶段,而达到抗凝的目的。但是对已经合成的上述因子并无直接对抗作用,必须等待这些因子在体内相对消耗后,才能发挥抗凝效应,所以本药起效慢,停药后药效持续时间长(直到VK依赖行因子恢复到一定浓度后,抗凝作用才消失) * 华法林的敏感性个体间差异比较大,有的人用小剂量就会发生出血,有的人用较大剂量INR的变化也不明显,这主要与华法林的代谢有关,S型华法林的抗凝作用是R型的5倍,所以S型的代谢对其抗凝作用影响比较大,S型主要经过CYP2c9代谢,CYP2C9存在多个等位基因,导致了个体对华法林敏感性的不同,所以华法林应该个体化给药,从小剂量开始逐渐加量 * 1、PT 是抗凝治疗最常用的监测指标,它能反映三种维生素K依赖凝血因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ)的减少,但不够精确。 2、INR 标准模型在1982年被采用,计算公式为 INR=(PT/平均正常PT)ISI (ISI为国际敏感指数,代表凝血激酶反应性) * 其中值得关注的,比如阿司匹林,它可以与华法林竞争血浆蛋白结合部位,使游离的华法林增加,一直血小板聚集产生协同作用,还可以通过抑制肝脏CYP酶系活性减少华法林的代谢这些途径增强华法林的作用,另外,在心律失常病人中常用的胺碘酮,普罗帕酮也可增强其抗凝作用; 所以,在使用华法林期间,加用或减用这些药物时,都应严格检测INR * 癌症患者发生VTE的危险比非肿瘤患者增加6倍,一旦发生VTE后癌症患者的生存率明显降低。 症患者发生VTE的危险因素包括:静脉血栓病史、不活动、激素治疗、血管生长抑制剂治疗等。 * 原发性颅内出血主要指高血压脑出血和脑血管淀粉样变性导致的出血,也包括服用抗血小板药物和服用治疗强度范围内的抗凝药物时发生的出血。不包括那些存在颅内血管畸形或肿瘤的患者,也不包括抗凝治疗过量导致出血的患者。 * 特殊情况下治疗 2、稳定性心绞痛 口服华法林的患者合并稳定性心绞痛、颈动脉粥样硬化性疾病或外周动脉疾病时,单独应用华法林进行二级预防至少与阿司匹林等效,因此建议此类患者仅应用华法林治疗。 特殊情况下的治疗 3.ACS或冠状动脉支架植入术后 具有华法林适应证的患者发生ACS或接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后,常常需要三联抗栓治疗,即华法林联合氯吡格雷及阿司匹林。现有证据提示,与仅应用双联抗血小板药物治疗者相比,短期(如4周)加用华法林并不会显著增加出血事件风险,具有可接受的获益/风险比,但长期应用三联抗栓药物的安全性尚有待论证。 特殊情况下的治疗 4、妊娠期间的抗凝 华法林能通过胎盘并造成流产、胚胎出血和胚胎畸形,在妊娠最初3个月华法林相对禁忌。而肝素不通过胎盘,是妊娠期较好的选择,但是费用较高。 特殊情况下的治疗 5、癌症患者 住院的癌症患者,根据疾病和手术的危险来决策是否需要预防性的抗凝治疗,一般给予低分子肝素或普通肝素。 非住院的癌症患者 如果没有VTE的危险因素,无需常规给予预防性的抗凝治疗包括华法林。 实体肿瘤伴有VTE危险因素且出血危险不高的患者建议给予预防剂量的低分子肝素或普通肝素。 癌症患者发生VTE后,首选低分子肝素治疗,如不能使用低分子肝素,可给予华法林治疗。治疗时间至少3个月,如果出血危险不高,应该更长期治疗。 特殊情况下的治疗 6.出血性卒中后的治疗 对于有颅内出血病史的患者,如果有口服华法林的适应证,是否能够安全治疗是临床中难以决策的问题。参考国外指南如下建议: 如果患者有原发性颅内出血病史通常不建议长期应用抗栓治疗来预防缺血性卒中。 某些患者如果颅内出血危险较低(如深部出血)而血栓的危险极高,如机械瓣植入术后或房颤CHADS2评分大于4分的患者,仍然可考虑抗凝治疗:此时,应该严密监测,尽量降低出血风险。 谢 谢! * (1)小血管受损
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