微管蛋白及相关抗肿瘤药物精选.ppt

基体(basal body ) 位于鞭毛和纤毛根部称为基体，是鞭毛和纤毛内部微管起源的地方。 其壁由9组三联体微管构成，与中心粒相同。 中心粒和基体均具有自我复制性质。 例：神经元轴突运输的类型及运输模式 色素颗粒的运输 微管依赖性马达蛋白（motor protein） 驱动蛋白（kinesin） 通过结合和水解ATP，向着微管（+）极运输小泡。 动力蛋白（ dynein ） 五、微管蛋白与肿瘤 细胞微管?持续解聚，微管减少?失去正常的聚合平衡 ?细胞恶变?肿瘤发生 因此，以细胞微管为抗肿瘤作用的靶点是开展抗肿瘤药物研究重要的方向之一。 六、微管蛋白与抗肿瘤药物 细胞内, 微管以胞质微管和纺锤体微管两种形式存在, 主要参与细胞运动、细胞器的定位、胞内物质的运输及真核细胞的有丝分裂过程。细胞进入分裂期, 其胞质微管解聚成微管蛋白后再组装成纺锤体微管。在分裂后期, 纺锤体微管牵引着姊妹染色单体从赤道面移向纺锤体的两极。在有丝分裂结束后, 纺锤体微管解聚再组装成胞质微管。因此, 这种微管蛋白/ 微管之间的动态循环( 聚合和解聚) , 为细胞正常有丝分裂所必需。若破坏此循环将致使进入有丝分裂期的细胞停止分裂, 进而延长细胞周期或诱导细胞凋亡。 肿瘤细胞具有快速增殖能力, 其有丝分裂过程频繁且细胞周期明显短于正常细胞。因此, 若破坏上述的动态循环, 必将影响到肿瘤细胞的有丝分裂过程, 使其生长受到抑制停滞于G2/M 期，或者诱导肿瘤细胞的凋亡。 微管作用：参与细胞形态的维持，细胞内运动和细 胞分裂。 分裂期：微管→微管蛋白→纺锤体（微管解聚） 分裂末期：纺锤体→微管（微管聚合） 微管类抗肿瘤药物 抑制微管聚合（促解聚） 抑制微管解聚（促聚合） （一）目前已经开发出的以微管为靶点的抗肿瘤药物 当前临床上常用的以微管为靶点的抗肿瘤药分为抑制微管蛋白聚合的药物和抑制微管蛋白解聚的药物。 1.抑制微管蛋白聚合的药物 1.1在微管蛋白上有一个结合位点的药物 包括秋水仙碱类（秋水仙碱，秋水仙酰胺）和鬼臼毒素类药物鬼臼噻吩苷（鬼臼甲叉苷，Teniposide，替尼泊苷，VM-26，vumon，威猛），鬼臼乙叉苷 （Etoposid，依托泊苷，足叶乙苷，VP-16，VP-16-213）。 鬼臼毒素类药物虽能与微管蛋白结合，抑制微管蛋白聚合，但其主要作用是 抑制DNA拓扑异构酶Ⅱ的DNA断裂后重新连接反应，阻制细胞周期于G 2 期。目 前已被列入拓扑异构酶Ⅱ抑制剂。 1.2 在微管蛋白上有2个结合位点的药物 即长春花生物碱类（长春花碱，长春新碱，长春花碱酰胺，去甲长春花碱） 和美登素。 2 .抑制微管蛋白解聚的药物 紫杉类药物，如紫杉醇（Taxol）和多西紫杉醇（Docetaxel。目前惟一发现并 应用于临床的促进微管聚合、抑制微管解聚的药物。 （二）微生物来源的抗肿瘤药??? 　1. 天然抗癌产物Epothilones Epothilones（埃波休隆） Daniel M.Bollag等为了寻求具有微管蛋白活性的化合物而对许多植物，水生生物，昆虫与许多发酵提取物进行筛选研究时，从Sorangium cellulosum（纤维素堆囊菌）菌株SMP44的发酵提取物中发现的、具有促进GTP依赖性微管蛋白聚合成微管的有效活性的物质。 2. cryptophycin（CP） CP的最初开发是作为抗真菌药的，是Schwartz等从蓝藻的培养物中提取获得的，后来又从其他的菌种中分离得到同样结构的化合物。CP是一个脂溶性化合物，结构复杂，但现在已经能够用化学方法全合成。 CP的作用机制很复杂，能抑制纯微管蛋白组装成微管，能防止微管蛋白变性，还能阻止［ 3 H］长春花碱与微管蛋白的结合，以及抑制微管蛋白对［γ- 12? p］GTP的水解，表明CP直接作用于微管蛋白。其与微管蛋白作用时，细胞内不存在其他的调节蛋白起介导作用。 3. Discodermolide（DC）和 Laulimalide DC是1990年从海绵动物Discodermia dissoluta中分离得到的多羟基内酯化合物，是紫杉醇与微管蛋白结合的竞争性抑制剂。DC已用于临床一期试验。 Laulimalide是1999年Mooberry等从海