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宫颈癌中ＥＭＴ相关因素的研究(共10379字) 【指示性摘要】宫颈癌的侵袭和转移是导致患者死亡的主要原因。上皮间质转化（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ－ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ，ＥＭＴ）使上皮性肿瘤细胞获得间质表型，增强肿瘤细胞的侵袭和转移，在肿瘤发生及进展中发挥重要作用。已有相关研究证实ＥＭＴ在宫颈癌进展中具有重要作用。本文旨在探讨宫颈癌中ＥＭＴ的相关因素，为宫颈癌的临床诊断、治疗及预后提供依据。 【关键词】宫颈癌；ＥＭＴ；细胞标志物；相关因素 宫颈癌是严重威胁女性健康的主要疾病之一，其具体发病机制尚不明确，目前主要认为与高危型人乳头瘤病毒（ｈｉｇｈ－ｒｉｓｋｈｕｍａｎｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ，ＨＲ－ＨＰＶ）的持续感染有关，其预后与癌细胞的侵袭和转移密切相关。上皮间质转化（ＥＭＴ）是复杂的分子生物学过程，广泛存在于胚胎发育及肿瘤进展的过程中，目前认为ＥＭＴ与肿瘤的侵袭和转移密切相关。本文旨在探讨ＥＭＴ相关因素在宫颈癌侵袭和转移中的作用，综述如下。 １ＥＭＴ及其相关细胞标志物 ＥＭＴ是指上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型细胞的生物学过程，该过程涉及细胞形态和行为的变化，是一个可逆的生物学过程［１］，有许多分子生物信号通路参与其中，且与肿瘤微环境因素密切相关。ＥＭＴ的分子标志物分为上皮细胞标志物和间质细胞标志物。上皮细胞标志物包括Ｅ－钙黏连蛋白（Ｅ－ｃａｄｈｅｒｉｎ）、紧密连接蛋白（包括跨膜蛋白Ｃｌａｕｄｉｎ、Ｏｃｃｌｕｄｉｎ和外周蛋白ＺＯ－１）、片珠蛋白（Ｐｌａｋｏｐｈｉｌｌｉｎ）、细胞角蛋白（Ｃｙｔｏｋｅｒａｔｉｎ）、α－连环蛋白（α－ｃａｔｅｎｉｎ）等；间质细胞标志物包括波形蛋白（Ｖｉｍｅｎｔｉｎ）、纤维连接蛋白（Ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎ）、α－平滑肌肌动蛋白（α－ＳＭＡ）、Ｎ－钙黏连蛋白（Ｎ－ｃａｄｈｅｒｉｎ）、Ｓｎａｉｌ蛋白、Ｅ盒结合锌指蛋白１（ＺＥＢ１）和Ｅ盒结合锌指蛋白２（ＺＥＢ２）等［２］。癌细胞上皮特征的缺失及间质特征的获得，可增强其扩散及侵袭的能力［３］，主要机制有：①细胞黏附分子表达的减少使细胞之间黏附作用减弱；②以角蛋白为主的细胞骨架转变为以波形蛋白为主的细胞骨架，使细胞形态转变为纺锤状，但也有时ＥＭＴ仅表现为功能改变，形态改变并不明显［４］。研究证实，ＥＭＴ在宫颈癌的发生发展、浸润转移及肿瘤耐药等过程中有重要作用［５］。 ２ＥＭＴ的相关因素 ２．１ｌｎｃＲＮＡ与ＥＭＴ ２．１．１ｌｎｃＲＮＡ与ＥＭＴ 长链非编码ＲＮＡ（ｌｏｎｇｎｏｎｃｏｄｉｎｇＲＮＡ，ｌｎｃＲＮＡ）是指长度在２００－１０００００个核苷酸之间不编码蛋白质的ＲＮＡ。近年来研究发现ｌｎｃＲＮＡ与肿瘤的发生、发展及转移、预后等密切相关。同源盒基因转录反义ＲＮＡ（ｈｏｍｅｏｂｏｘｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｎｔｉｓｅｎｓｅＲＮＡ，ＨＯＴＡＩＲ）于２００７年ＨｏｗａｒｄＣｈａｎｇ等人首次发现，在宫颈癌、乳腺癌、肺癌等多种肿瘤中高表达，与肿瘤的侵袭、转移及不良预后密切相关，是目前研究最多的ｌｎｃＲＮＡ。ＨＯＴＡＩＲ在宫颈癌中表达率较高，并且与宫颈癌的进展和不良预后密切相关。在宫颈癌细胞系ＨｅＬａ细胞中高表达ＨＯＴＡＩＲ可抑制细胞凋亡和促进细胞增殖、迁移及侵袭，ＫｉｍＨＪ等［６］研究发现ＨＯＴＡＩＲ在宫颈癌组织中高表达，与淋巴结转移和总生存期降低显著相关，并在ＨｅＬａ细胞中验证ＨＯＴＡＩＲ可通过上调ＥＭＴ相关基因的表达促进宫颈癌的侵袭。 ２．１．２ｍｉＲＮＡ与ＥＭＴ 微小ＲＮＡ（ＭｉｃｒｏＲＮＡ，ｍｉＲＮＡ）是一类长约２２个核苷酸不编码蛋白质的小分子ＲＮＡ，可在转录后水平通过结合靶ｍＲＮＡ的３＇ＵＴＲ阻止靶ｍＲＮＡ的翻译或者促进靶ｍＲＮＡ的降解，实现对其靶基因的负调控［７］。研究显示，ｍｉＲＮＡ在肿瘤组织和正常组织中表达存在差异，对肿瘤的发生、发展起促进或抑制作用。ｍｉＲ－１５５在多种肿瘤中高表达，如乳腺癌、卵巢癌等，与大部分肿瘤增殖呈正相关。ＬａｏＧ等［８］研究发现宫颈癌组织中ｍｉＲ－１５５表达升高，其高表达促进宫颈癌ＨｅＬａ和ＳｉＨａ细胞的增殖。然而，ＬｅｉＣ等［９］在宫颈癌ＣａＳｋｉ细胞中发现ｍｉＲ－１５５高表达，可抑制表皮生长因子（ＥＧＦ）诱导的ＥＭＴ，减少细胞的迁移、侵袭能力，同时也发现ｍｉＲ－１５５还可增加ｐ５３肿瘤蛋白（Ｔｐ５３）表达、减少Ｓｍａｄ２及细胞周期蛋白Ｄ１（ＣＣＮＤ１）表达，提示ｍｉＲ－１５５在宫颈癌的发生和进展中也可能起抑制作用。ｍｉＲ－１２４是脑组织中含量最多的ｍｉＲＮＡ，在神经胶质瘤、肝细胞癌等多种肿瘤中低表达，以调控肿瘤细胞的迁移和侵袭。ＬｉａｎｇＹＪ等［１０］在乳腺癌组织标本中发现ｍｉＲ－１２４表达水平与乳腺癌组织分化程