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第六章 化学毒物的一般毒性作用 急性毒性作用 蓄积毒性作用 亚慢性毒性作用 慢性毒性作用 §1 急性毒性作用 急性毒性试验的目的 ①测试和求出化学毒物对一种或几种试验动物的致死剂量(以LD50表示) ，了解急性毒作用强度。 ②探求化学毒物急性毒性的剂量—反应关系。 ③为亚慢性毒性试验、慢性毒性试验的染毒剂量设计提供参考依据。 ④研究化学毒物急性中毒的预防、急救和治疗措施。 急性毒性试验 (一)试验动物 试验动物选择原则： ①急性毒性试验要求选择对化学毒物的代谢和毒效应表现与人的反应尽可能一致的试验动物。 ②易于获得的动物 ③纯品系的动物 ④价格较低和易于饲养等。 急性毒性试验 1．试验动物的种属 最好选用两种种属的动物 啮齿类:小鼠、大鼠、豚鼠或家兔 非啮齿类：狗或猴。 急性毒性试验 ⒉试验动物的年龄和体重： 急性毒性试验通常选择刚成年动物进行试验，而且必须是未曾交配和受孕的动物。 例：大鼠180～240g、小鼠18～25g、家兔2～2.5kg、豚鼠200～250g、狗10～15kg。同一批试验动物体重差异范围不应超过该批动物平均体重的10％ 。 急性毒性试验 3.试验动物的性别： 一般急性毒性试验对动物性别要求为雌雄各半。如果在预试验时发现化学毒物(如农药)对雌、雄动物毒效应的敏感性有明显差异，则应单独分别求出雌性与雄性动物各自的LD50。 急性毒性试验 4.动物数量与随机分组： 小鼠等小动物 每组不能少于10只 大鼠 每组6~8只 狗等大动物 每组4~6只 分组——随机化原则 5.禁食： 经消化道染毒时，要求试验前对动物禁食 大鼠、小鼠——隔夜禁食；染毒后禁食4h 大动物——每日上午喂食前染毒 染毒后继续禁食2~4h，但在禁食时要保证饮水。 6.实验动物的预检： 选择健康动物 1~2周的检疫期 急性毒性试验 （二）试验动物的喂养环境 恒定的温度：22±3℃ 湿度：30~70% 饲料合格、饮水合格、垫料合格 急性毒性试验 （三）染毒途径的选择: 染毒途径（exposure routes）的选择要求：模拟人在生活和生产环境中实际接触受试物的途径和方式。 最常用的染毒途径为经消化道、呼吸道、皮接触及注射途径。 急性毒性试验 经消化道接触（食品）:灌胃和吞咽胶囊 灌胃量: 小鼠0.2?1.0ml/只或0.1?0.5ml/10g 大鼠一次灌胃体积不超过5ml/只 家兔不超过10ml/2kg 狗不超过50ml/10kg （四）急性毒性试验的毒效应观察 1. 中毒症状观察（啮齿类） 2.体重变化 体重可以反映动物中毒后的整体变化。对存活动物，应在观察期14天内称量其体重的变化．以便了解受试物引起毒效应的持续时间。 3.病理检查及其他指标: 对死亡的动物均应及时进行大体解剖和组织病理学检查，肉眼观察主要脏器的大体病理变化，如脏器大小、外观、色泽的变化，有无充血、出血、水肿或其它改变，对有改变的脏器进行取材做组织病理学检查。 对试验后仍存活动物，致死后进行大体病理检查．必要时做组织病理学检查。 4.死亡和死亡时间 重点观察和记录各剂量组动物的死亡数及每只动物的死亡时间，特别是最早出现死亡的时间。 （五）急性毒性试验程序 1. 剂量设计 先查询资料,对毒性作出估计,设计预试验方案。 组距（i）是指相邻两组剂量比值的对数值。 预试验设计: 组距可以拉大一些，最初可以用4倍公比， 即， r = 4;组距 i = log4=0.6 举例：某化合物LD50近似值为40mg/kg, 以此为中间剂量，以r=4 和 i=0.6 向上、向下各推2个剂量组，如下表： 组别 剂量（mg/kg) 对数值 1 2.5 1.6021-0.6×2 2 10.0 1.6021-0.6 3 40.0 1.6021 4 160.0 1.6021+0.6 5 640.0 1.6021+0.6×2 预试验的目的： 找出受试物对实验动物 的10%-90