R基团搜索技术用于PTH类Tau蛋白抑制剂的分子设计.pdfVIP

V01．33 2012年10月 高等学校化学学报 CHEMICAL JOURNAL OF CHINESE UNIVERSlTIES NO．10 2263～2268 R基团搜索技术用于PTH类 Tau蛋白抑制剂的分子设计 苗霞，梁桂兆 (重庆大学生物工程学院，生物流变科学与技术教育部重点实验室(重庆大学)，重庆400044) 摘要对26个PI’H类Tau蛋白抑制剂进行了Topomer CoMFA研究，建立了拟合及预测能力良好的Topomer CoMFA模型，获得的模型拟合、交互验证及外部预测的复相关系数分别为0．976，0．603和0．795，估计标准 偏差和Fisher验证值F分别为0．1 10和1 15．778．使用ZINC化合物数据集作为结构片段源，通过三维定量 构效关系(3D—QSAR)模型搜索具有特定活性贡献的R基团．以样本中活性最高的1号分子过滤，R．和R， 贡献值均提高了20％的片段分别有9个与2个．以此交替取代1号样本的R，与R2，得到18个新颖化合物 并预测其活性，其中的15个预测活性值优于模板分子．研究结果表明，Topomer search可有效地用于分子设 计，所设计的分子为阿尔茨海默病(AD)药物的研发提供了新的候选物． 关键词Topomer CoMFA；三维定量构效关系；R基团；Topomer search；苯基噻唑酰肼；Tau蛋白抑制剂 中图分类号0621；R914 文献标识码A doi：10．7503／cjc阿尔茨海默病(Alzheimer’S disease，AD)是一种最常见的老年型痴呆症，目前尚无有效治疗药物． 该病有2个显著的病理性特征：神经细胞外由卢淀粉样蛋白(郑)异常沉积引发的老年斑以及神经细 胞内由Tau蛋白自聚集形成的神经元纤维缠结¨’21．在AD病人体内，Tau与A口的聚集体对于神经元 都具有明显的毒性，是2种公认的致病因子旧，4J，因此郑与Tau是治疗AD病的2个重要的靶点． 随着近期一些以A届为靶点药物的三期临床实验的失败15’6J，越来越多的研究者已考虑改变AD的 药物研发策略，并开始转向以Tau为靶点的药物研发HJ．降低Tau的病理作用主要有2条途径，一是 设计Tau过度磷酸化激酶抑制剂．但是这些激酶除了调控Tau蛋白的磷酸化外，还参与调控许多其它 的生理功能o．因此，设计具有特定活性的激酶抑制剂面临相当大的挑战¨J．另一途径是直接抑制 Tau本身聚集．研究结果表明，抑制Tau自组装可阻止毒性体的生成，通过高通量筛选，可获得一些抑 制效果良好的小分子抑制剂一’m·． 目前，Tau蛋白自组装的抑制剂主要有吩噻嗪类(亚甲基兰)、蒽醌类(道诺霉素)、Ⅳ-苯胺类、多 酚类(依昔苯酮)、苯基噻唑酰肼(PTH)类、苯并噻唑类(N774)、饶丹宁类、喹喔啉类以及Aminothie— nopyridazines等¨“．亚甲基兰作为Tau蛋白小分子抑制剂的一种，在二期临床实验的初始数据引人注 目¨2|．体外实验达到纳摩尔水平的分子有N744、饶丹宁和PTH等¨0|． PrrH是Mandelkow等m1基于高通量筛选实验数据， 通过电脑模拟骨架跃迁方法预测出的一类药物小分子． 体外实验证明，PTH能够阻止Tau蛋白的聚集．盯H是 中性的，与包括亚甲基兰在内的带正或负电荷的多种 Tau蛋白抑制剂相比，PTH的膜穿透能力更强．研究显 R·MH冷＆＼矿一凡2 示该类化合物的核心结构(图1)是PTH类抑制剂生物活性的关键，而其上的2个芳香基团R。及R：影 响着它们的活性水平．为了阐明PTH类抑制剂中R。和R：的结构与活性的关系以及获取在理论上更 收稿日期：2012-03-23． 基金项目：国家自然科学基金(批准号、重庆市科技攻关项目(国际科技合作)(批准号：cstc201299—gjhzl0003)和中央 高校基本科研业务费(批准号：CDJZRll230009)资助． 联系人简介：梁桂兆，男，博士，副教授，主要从事药物设计与生物信息学研究，E—mail：gzliang@cqu．edu．C11 万方数据 高等学校化学学报 V01．33 优的化合物，本文以门H类Tau蛋白抑制剂作为研究对象，采用第二代比较分子场分析方法(Compa． rative molecular field analysis，CoMFA㈨)——Topomer CoMFA‘151对刀H类分子进行三维定量构效关系 (3D—QSAR)研究，在此基础上进行基于R基团的搜索技术Topomer search【15’163的研究，并设计新的分 子．这为胛H类Tau蛋白抑制剂的分子设计及新型AD药物的研发提供了参考． 1原理与方法 1．1数据集准备 所选用的frrH类Tau蛋白抑制剂的结构及活性数据(见本文电子