小胖威利(普拉德-威利)综合征教材.doc

小胖威利综合征 一、小胖威利综合征概述 小胖威利综合征，正式医学名为普拉德-威利综合征英文Prader-Willi Syndrome，简称是多系统化异常的复杂综合征按照国外发病率1/12000至1/15000估算下视丘功能障碍、呼吸，会有猝死之虞。15q11-q13区域异常导致小胖威利15q11-q13区域存在SNRPN、NDN、MAGEL2、MKRN3和Cl5orf2印记基因，它们仅存在于父源15号染色体的等位基因上。SSNRPN位于印迹中心区域，可编码5种snoRNAs，被认为与小胖威利小胖威利15q11-q13区域SNRPN的CpG岛高度甲基化，而父源SNRPN的CpG岛未甲基化，因此母源性基因失活，而父源性SNRPN基因有表达（遗传印记）。当父源性15q11-q13区域SNRPN缺失（或功能缺陷）时，患儿即表现出小胖威利在卵子(精子)或胚胎形成阶段产生的基因，也就是在15染色体长上有10多个基因被遗漏或抑制小胖威利的病因肇因于第15号染色体印迹基因区的基因缺陷，且此基因缺陷来自父亲，或同时拥有两条来自母亲的带有此缺陷的第15号染色体，若此基因缺陷来自母亲，则会造成Angelman syndrome(天使人综合症)(deletion)：70%-75%是因父亲的第15号染色体15q11-q13区域有一非遗传性的微小缺失，该区域6Mb，根据近端断裂点不同分为I型和II型缺失。 2. 母源单亲二倍体（maternal uniparental disomy，简称UPD）：20~25%是因两条第15号染色体都来自母亲（没有父亲的成份）。主要是由于卵细胞减数分裂时染色体不分离，生成15二体生殖子，与正常精子受精产生15三体后丢失父源15号染色体而成。 3. 印记中心突变或微缺失(IC)：2~5%是因父源染色体15q11-q13 关键区域发生基因突变。有部分病例是遗传性的，因基因铭记作用控制中心发生极小的缺失型突变，造成父亲的染色体没有作用。小胖威利缺失的共同最小区域在SNRPN基因的第1外显子（4kb）。 4. 平衡易位 (balanced translocation)或异常：约占1%因15号染色体与其他染色体发生不平衡结构重排所致。 四、分子遗传学诊断方法 1、高分辨率染色体分析（HRB） 可检测染色体区域15q11-13的缺失 (deletion)，大约可诊断70%的此症患者。适用于大的缺失或染色体异常，无法检出UPD或印记基因突变、以及较小微缺失。 2、荧光原位杂交法（FISH） 利用位于15q11-13的探针 (probe) (如GSNRNP基因)，可检测出微细缺失 (microdeletion)。但无法检出UPD或印记基因突变。 3、甲基化-特异性聚合酶链反应（MS-PCR） 可以检出99%的小胖威利患者，但无法确定为哪一种遗传类型。另外1%由于是单碱基变异或者微小缺失（印迹突变和平衡易位）而无法检测出。 4、甲基化特异性多重连接依赖性探针扩增法（MS-MLPA） 能快速检测多种疾病相关基因的缺失或是重复突变，能够诊断99%以上小胖威利患者，能够区分缺失型和UPD，还能检测出缺失范围的大小，分辨是I型还是II型缺失。 5、染色体微阵列分析（CMA）又称“分子核型分析” 能在全基因组水平进行扫描，可检测染色体不平衡的拷贝数变异(Coty Number Variant，CNV)，仅能检测出该致病区域的缺失(75～80%)，且不能区分缺失来自父源或母源。因此，即使做了微阵列检测也应同时行MS-PCR或MS-MLPA确定染色体突变的亲源性，两者的诊断率高达99%。 此外，还可使用全外显子测序(父源缺失、突变)、微卫星标记、全基因组SNP微阵列芯片Southern印迹杂交、DNA甲基化(MSP)、Affymetrix CytoScan芯片。 五、遗传咨询 小胖威利的再发风险印记基因缺陷的类型有关，父源缺失和母源UPD为散发，父母基因均正常，再发风险约为1%。印记基因突变：如果父亲也是小胖威利病人，再发风险高达50%，如果父亲不是小胖威利病人，再发率很低。由于胎盘绒毛等组织的低甲基化状态，因此不推荐将其用于产前诊断；如确实需要产前诊断，可以在孕16-24周通过羊水脱落细胞（羊穿）的DNA甲基化分析行产前诊断。 小胖威利患儿鲜有生育的报道，其子代患小胖威利的概率与先证者的遗传机制及性别有关。理论上女性缺失型患者的子代有50%发生Angelman综合征的风险，而男性缺失型患者的子代有50%发生小胖威利的风险，故一般不建议小胖威利患者生育。 六、治疗 小胖威利是多系统化异常的复杂综合征：治疗包括内分泌科、新生儿科、口腔科、骨科、眼科、神经内科、血液科、外科、康复科、理疗科、营养科及心理学等在内的多学科参与的综合管理模式，根据