第三章化学合成药物的工艺重点.pptVIP

b、热效应：对一些热效应较小的无特殊副反应的反应，加料次序对收率意义不大。在加料时，仅从加料的便利、搅拌的要求或设备腐蚀的要求上，采用比较适宜的加料次序。 对一些热效应较大的、同时可能发生副反应的反应，加料次序却成为一个不容忽视的问题，且直接影响收率的高低。 例：维生素C的生产过程中的酮反应，是在酮化锅内加入含量95-98%，水分0.5%以下的丙酮，冷却至5℃，缓慢加入发烟硫酸，然后加山梨糖。次序不能颠倒，否则糖易碳化。 3.3 反应温度 阿累尼乌斯反应速率方程： T↗，k↗ E值大，T↗，k↗↗ E值小，T↗，k变化不显著 范特霍夫规则： 四种类型： （1）一般反应： （2）爆炸反应 反应速率k与温度t是指数关系 可用阿累尼乌斯方程计算 （3）催化加氢或酶催化反应 （4）特殊反应 吸热反应与放热反应： 温度对化学平衡的关系式： R-气体常数，T-绝对温度，△H-热效应，K-平衡常数 △H为正值，吸热反应，T升高，K增大； △H为负值，放热反应，T升高，K减小。 3.4 反应压力 1、压力影响化学平衡； 2、加压可增加气体在液体中的溶解度或催化剂表面的浓度，促进反应进行； 3、加压可提高反应物或溶剂的沸点，提高反应温度，缩短反应时间。 3.5 反应时间 反应时间是反应过程中一个重要因素。 任何一个反应都有一个最佳反应时间，超过最佳反应时间会导致副反应增加。 如何判断反应的终点？ 3.6 溶剂的选择和溶剂化效应 1、溶剂的作用：传质、传热、其他 2、溶剂的分类： 溶剂化：指每一个溶解的分子或离子，被一层溶剂分子疏密程度不同地包围着的现象。由于溶质离子对溶剂分子施加特别强的力，溶剂层的形成是溶质离子和溶剂分子间作用力的结果。 质子性溶剂：含有易取代氢原子，可与含阴离子的反应物发生氢键结合，产生溶剂化作用，也可与阳离子的孤对电子配价，或与中性分子中的氧原子（氮原子）形成氢键，或由于偶极矩的相互作用产生溶剂化作用。 如水、醇类、醋酸、硫酸、氨及胺类化合物 非质子性溶剂：不含易取代的氢原子，主要是靠偶极矩或范德华力的相互作用而产生溶剂化作用。 介电常数15 极性溶剂；介电常数15 非极性溶剂（惰性溶剂） 非质子性极性溶剂：醚类、酮类、卤素化合物、硝基烷类、苯系、酰胺系等等 惰性溶剂：脂肪烃类（正己烷、环己烷、石油醚） 3、溶剂对反应速度的影响 离子型反应 溶剂的改变能够相应地改变均相化学反应的速率和级数。 选择合适的溶剂，可以实现化学反应的加速或减缓。 碘乙烷与三乙胺生成季铵盐的反应 溶剂 反应速率 己烷 1 乙醚 5 苯 37 甲醇 281 苄醇 743 4、溶剂对反应方向的影响 例1 甲苯与溴进行溴化时，取代反应发生在苯环上，还是在甲基侧链上，可用不同极性的溶剂来控制。 例2 苯酚与乙酰氯进行Friedel－Crafts反应，在硝基苯溶剂中，产物主要是对位取代物。若在二硫化碳中反应，产物主要是邻位取代产物。 5、溶剂对产品构型的影响 由于溶剂极性不同，有的反应产物中顺反异构体的比例不同。Wittig试剂与醛类和不对称酮类反应时，得到的烯烃是一对顺反异构体。 研究表明，当反应在非极性溶剂中进行时，有利于反式异构体的生成；在极性溶剂中进行时则有利于順式异构体的生成。 DMF 96％顺式 苯 100％反式 順式增加 DMF EtOH THF Et2O PhH 反式增加 6、溶剂对互变异构体平衡的影响 溶剂极性的不同影响了化合物酮型－烯醇型互变异构体系中两种型式的含量，因而也影响产物收率等。 1,3-二羰基化合物存在三种互变异构体：二酮式（A）、顺式－烯醇式（B）、反式－烯醇式（C） 溶剂极性降低，烯醇式含量提高。 3.7 催化剂 某一种物质在化学反应系统中能改变化学反应速度，而本身在化学反应前后化学性质没有变化，这种物质称之为催化剂。 正催化 负催化 自动催化 L o g o L o g o L o g o 第三章 化学合成药物的工艺研究 根据初步选定的路线和操作方法，一般先用较纯的化学试剂为原料进行实验室研究，这样可以排除由于原料中的杂质而影响反应的正常进行。 目前我国药品规格一般规定有：一级：即保证级试剂（G?R）；二级：分析试剂（A?R）；三级：化学纯试剂（C?P）；四级：实验试剂（