癌基因与抑癌基因分解.pptxVIP

第三章 癌基因与抑癌基因 肿瘤的发生是由于细胞增殖和分化失常所导致的恶性生长现象。在正常情况下，细胞的增殖受到多种因素的调控，调控失衡可能引起异常的增殖和持续的分裂。 癌症发生与发展过程中涉及的两类基因：癌基因，抑癌基因； 两类基因产生的效应相互拮抗，维持平衡，对正常细胞的生长、增殖和衰亡进行精确调控。这些基因发生突变或表达变化引起细胞增殖失控导致肿瘤的发生。 癌基因 原癌基因：与细胞增殖分化相关的正常基因，表达产物参与细胞增殖、分化等重要的生理调节过程的细胞中重要基因。在正常情况下这些基因处于静止或低表达状态。 特点 广泛存在于自然界，在进化上高度保守 是调节细胞生长、发育和分化的重要蛋白 在结构上与病毒癌基因相近 正常情况下表达水平很低 在一定条件下可被激活成癌基因 原癌基因表达的特点： 正常细胞中原癌基因的表达水平一般较低，而且是受生长调节的，其表达具有时相和空间性 主要有三个特点： ①具有分化阶段特异性； ②细胞类型特异性； ③细胞周期特异性。 癌基因：当细胞受到各种生物、理化等因素的作用，原癌基因通过突变、重组等发生结构改变或表达水平的异常，成为促进细胞转化的癌基因，引起肿瘤发生。 癌基因特点：可以通过其表达产物在体外引起正常细胞转换，在体内引起肿瘤，也称为转化基因。 癌基因表达产物的特点 与细胞原癌基因正常表达产物相似，产生相同或相似、但却具有更强的效应，导致细胞恶性转化； 某些重要的调控元件缺失，其作用不受正常调控系统的控制； 发挥作用不依赖于生长因子或其他信号分子。 癌基因包括病毒癌基因和细胞癌基因 A.病毒癌基因（virus oncogene, v-onc） 首先鸡肉瘤病毒中发现：1911 年Rous 发现鸡肉瘤无细胞滤液能诱发鸡新的肉瘤。之后Rous 肉瘤病毒（Rous Sarcoma Virus, RSV）被发现 ，1970年，第一个癌基因 src 的发现。肉瘤病毒基因组是单链 RNA，6~9kb。基因组结构见图。 目前发现的病毒癌基因有30多种，而且认为他们最初来自 细胞癌基因。 逆转录病毒基因组结构简图 ? 正常的非转化病毒 LTR gag (pro) pol env LTR 长末端重复序列 ? 变异的转化病毒 LTR gag (pro) pol env src 外膜糖蛋白SU和跨膜蛋白TM 基质蛋白，衣壳蛋白，核酸结合蛋白 逆转录酶和整合酶 蛋白酶 病毒癌基因 Src基因表达p60src蛋白，使多个靶蛋白磷酸化 B 细胞癌基因（cellular oncogene, c-onc）：100多种 通过分子杂交和细胞转染实验等技术发现细胞癌基因。 目前发现的细胞癌基因有100多种，其中部分在病毒中存在。 癌基因主要激活方式 1、突变引起蛋白结构和功能的变化 2、基因扩增导致拷贝数增加 3、染色体易位使癌基因转录水平升高或其表达蛋白结构异常 4、病毒基因插入诱导癌基因转录 5、DNA的去甲基化提高基因的转录水平 突变引起蛋白结构和功能的变化 基因突变是癌基因激活的一种主要方式；包括点突变和缺失突变，结果是导致其编码的蛋白功能改变。 点突变：基因的核苷酸序列发生变化； 缺失突变：基因的核苷酸发生丢失； H-ras基因，点突变使基因编码的第十二位甘氨酸残基变成缬氨酸残基。 Ras基因 Ras 编码的蛋白是一个小分子G蛋白，具有GTP酶活性，在多种信号通路中具有分子开关作用； Ras癌蛋白的三个突变位点（第12,13,61位氨基酸残基）都位于Ras蛋白的GTP酶活性区域，他们的突变使Ras蛋白的GTP酶活性降低或丧失。 Ras蛋白是一种很重要的信号转导蛋白，点突变后使其可以持续地传递生长信号，导致细胞恶性生长和癌变。 30%左右的各种类型来源的肿瘤细胞都带RAS基因的点突变 （表皮生长因子受体EGFR） 多种肿瘤中存在EGFR基因变异，包括第21号外显子区域的点突变（L858R)及第19号外显子的缺失突变 突变造成EGFR激酶活性的升高及下游信号通路的激活，进而促进细胞的增殖与转移。 针对相关突变的酪氨酸激酶抑制剂如吉非替尼，厄洛替尼已成临床重要的靶向药物，针对含此突变的肿瘤尤其是非小细胞肺癌的治疗中，收到了较好效果。 基因扩增导致拷贝数增加（gene amplification） 原癌基因是单拷贝基因，可通过特殊