O-GlcNAc修饰研究进展.PDFVIP

第2卷 第8期 2007 年 8 月 543 中国科技论文在线 SCIENCEPAPER ONLINE O-GlcNAc 修饰研究进展 刘华东，陈永湘，赵玉芬，李艳梅 (清华大学化学系生命有机磷化学及化学生物学教育部重点实验室 北京 100084) 摘 要：O-GlcNAc 糖基化修饰作为一种特殊的蛋白质翻译后修饰形式，动态调节细胞信号传导途径中很多酶 的功能，与磷酸修饰有“阴阳调节”关系，正在成为研究的热点。本文综述了近年来 O-GlcNAc 糖基化修饰酶 及其供体底物的研究进展。 关键词：化学生物学；O-GlcNAc 修饰；UDP-GlcNAc；OGT；O-GlcNAcase 中图分类号：O629.73 文献标识码：A 文章编号：1673－7180(2007)08－0543－7 蛋白质是生命活动的执行体，世界因它们而生动。 但是 20 世纪最伟大的科技成果之一，人类基因组计划 的结果表明，人类基因只能编码出 30 000～50 000 种 不同的蛋白和多肽[1]，这仅仅是线虫和果蝇染色体基因 数的 3～5 倍，而生命体内复杂生命过程的调控仅仅靠 这样小数目的蛋白质和多肽远不能满足需要。因此在 mRNA 被翻译成蛋白质后, 对蛋白质上个别氨基酸残 基进行共价修饰的过程，即蛋白质翻译后修饰过程尤 为重要，它使蛋白质的结构更为复杂，功能更为完善， 调节更为精细，作用更为专一。细胞内许多蛋白质的 功能，是通过动态的蛋白质翻译后修饰来调控的；细 胞的许多生理功能，例如细胞对于外界环境的应答， 也是通过动态的蛋白质翻译后修饰来实现的。所以人 类生命过程的复杂性不单是基因直接表达的结果，蛋 白质翻译后修饰使得一个基因并不只对应一个蛋白 质，从而赋予人类更多的复杂性。在真核动物细胞中 有 20 多种蛋白质翻译后修饰过程, 常见的有泛素化、 磷酸化、糖基化、脂基化、甲基化和乙酰化等。 图 1 细胞中涉及糖基化的蛋白质 基金项目：高等学校博士学科点专项科研基金(20030003049). 通讯作者：E-mail:limy@mail.tsinghua.edu.cn 第2卷 第8期 2007 年 8 月 544 蛋白质的糖基化影响蛋白的结构与功能，在许多 生物过程中起着重要的作用，如免疫保护、病毒的复 制、细胞生长、细胞与细胞之间的黏附、炎症的产生 等[2]。很多蛋白，如转录因子、核小孔蛋白、热休克 蛋白、RNA 聚合酶Ⅱ、致癌基因翻译产物、酶等， 都发现了糖基化这种翻译后修饰方式（图 1）[3]。糖 基化异常经常导致疾病的发生。在帕金森病、风湿性 关节炎和其他与自由基相关的疾病患者体内，检测到 铁转移蛋白糖基化水平过高。铁转移蛋白是一种糖基 化的金属转运血清蛋白，糖基化稳定了铁转移蛋白， 间接地调节了铁离子的平衡[4]。另有大量文献报道糖 基化的紊乱与迅速发展的肌营养不良相关：Muntoni 等通过对糖基转移酶活性的鉴定，发现导致肌肉营养 失调的新机制。在所有的病例中，普遍存在非正常的 α-dystroglycan 糖基化[5]。蛋白质糖基化可以按照氨基 酸和糖的连接方式分为四类：O 位糖基化、N 位糖基 化、C 位甘露糖化以及 GPI(glycophosphatidlyinositol) 锚定连接[6]。这里我们主要介绍蛋白质 O 位糖基化中 的 O-GlcNAc 糖基化修饰。 1 O-GlcNAc 糖基化修饰的特点 1984 年，G.W. Hart 等人首次在鼠类淋巴细胞中发 现了 N-乙酰氨基葡萄糖 (GlcNAc)修饰的蛋白质[7]，其 中 O-GlcNAc 糖基化修饰是指单个 N-乙酰葡萄糖胺 (N-acetylglucosamine，GlcNAc)以 O-糖苷键与蛋白质 的丝氨酸或苏氨酸的羟基相连接。在此之前，糖基化 蛋白被认为只在内腔间隔和细胞表面存在。接下来的 20 多年来，O-GlcNAc 在细胞信号传导中类似磷酸化 调节的作用已经越来越被人们所关注。迄今为止，人 们已在多种蛋白质上发现了这种糖基化修饰，包括病 毒蛋白、染色体结合蛋白、转录因子蛋白、核孔蛋白、 脊椎动物晶体蛋白、核酪氨酸磷酸酯酶和其它一些内 质网、核孔、胞质蛋白等等[8~12]。 这些被 O-GlcNAc 修饰的蛋白质有一些共同的特 点是：(1) 都存在于细胞质或细胞核中；(2) 都能够对 某些细胞信号做出反应，能可逆地与一些蛋白质聚合 形成一定的复合物；(3) 所有 O-GlcNAc 修饰的蛋白同 时又是能调节磷酸化作用的激酶底物。因此，我们有 充分的理由认为蛋白质的 O-GlcNAc 化和磷酸化修饰 之间可能存在一定的联系[13]。与经典的糖基化