翻译与翻译后水平的调节.ppt

mRNA的寿命与蛋白质的合成 mRNA的结构和翻译效率 翻译后水平的调控 翻译后水平的调控 第五节 表观遗传修饰与细胞分化 表观遗传修饰 定义：由于DNA的甲基化、组蛋白N端的修饰、变异体及微小RNA(miRNA)的作用等引起染色体的状态和构型发生，进而引起基因表达发生相应的改变。 特点：这种变化并不包括DNA序列及信息的任何改变，是经典遗传学之上或之外的改变。 一、DNA的甲基化 DNA甲基化的发生 小干扰RNA（siRNA）和长非编码RNA（lineRNA）可通过与基因的启动子序列结合，指导其发生特异性的甲基化，组合组蛋白的修饰而使染色质发生重塑而抑制其表达，但也有少数例证表明有些 lincRNA（l例如HOTTIP)可能通过与其配体蛋白质结合定位在其靶基因区，导致组蛋白H3K4的三甲基化而激活该基因。 DNA的甲基化多发生在胞嗜陡的第5位碱基，在真核生物中十分普遍，也被认为是DNA的“第5种碱基” 。 DNA的甲基化经常出现在3类DNA序列（ CpG,CHG,CHHo ）中。前2种序列为对称甲基化位点,CHH是非对称甲基化位点,CpG经常位于基因启动子附近或者GC岛中 。 哺乳动物中的三种甲基化酶 在哺乳动物中DNA的甲基化是由3种甲酶催化的（Dnmtl，Dnmt3 a和Dnmt3 b）。 Dnmtl对DNA复制后甲基化模式的维持有重要作用，它可对半甲基化的新合成DNA链进行甲基化。Dnmt3 a和Dnmt3 b是与从头甲基化过程有关（de novo methylation )，在这个过程中需要建立新的甲基化模式。Dnmtl和Dnmt3 a均可与组蛋白脱乙酞酶（HDACs）互作，从而抑制基因的表达。 基因表达的激活和抑制 激活：胶质纤维酸性蛋白（GFAP)基因启动子的START3结合位点CpG的脱甲基化可以激活该基因的表达。 抑制：(1)DNA的甲基化也可以通过几种甲基CpG结合蛋白 （MECPs)识别DNA甲基化模式而抑制基因的表达 (2)另一种甲基CpG结合蛋白MBD2与多亚基的NuRD（它们含有依赖ATP的染色体重塑因子Mi-2和HDACs)形成复合物，抑制甲基化的启动子，使染色体发生高效的重塑。 从头甲基化过程 在动物受精后，不论是来源于父系基因组还是母系基因组均发生大规模的脱甲基化（印迹基因除外），然后再重建新的甲基化模式。 有一个模型可能揭示其机制：基因转录起始点结合RNA聚合酶B，募集SET蛋白使覆盖这个区域的核小体组蛋白H3 K4发生甲基化，H3 K4甲基可抑制Dnmt3 L的结合，使从头甲基化酶不能作用这个区域，因而整个基因组中除了结合有RNA聚合酶11的CpG岛外，均可发生从头甲基化过程。 二、组蛋白的修饰与细胞分化 组蛋白八聚体中的4种蛋白N端尾巴有许多氨基酸可被不同的酶所修饰，例如，甲基化（Me）、乙酞化（Ac）和脱乙酞化、磷酸化（P）、泛素化、ADP一核糖基化等，其中发生在精氨酸和赖氨酸的甲基化修饰比较复杂，有单甲基化、双甲基化（对称和不对称）及三甲基化。 组蛋白密码：这些修饰的种类、位置和组合共同决定着核小体的状态，进一步控制基因的转录或者抑制，被称做组蛋白密码（histone code）。 组蛋白修饰的作用 （1） 组蛋白的修饰可以通过改变不同组蛋白之间及组蛋白与DNA之间的接触影响染色质的高级结构，组蛋白密码决定着染色质的环境，从而进一步调节核DNA的复制、转录、DNA修复及染色体凝聚。 （2）组蛋白H3K4,H3K36,H3K79的三甲基化可以导致染色体的开放构型产生常染色质，同时由组蛋白乙酞转移酶(HATs）催化的组蛋白高水平乙酞化也是保证常染色质的一个特征。 三、miRNA与细胞分化 不管是干细胞还是组织特异性细胞，特定的miRNA均可参与重要转录因子、细胞周期蛋白、染色质修饰酶及其他调节蛋白的表达调控。 在干细胞分化为组织特异性细胞的过程中及分化细胞诱导成多能干细胞的过程中，这些miRNA在调控许多重要基因的表达的网络中无疑起着十分重要的作用。 * * 第四节 翻译和翻译后水平的调控 Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile 5.2.0.0. C