第一章海洋药物化学2选编.ppt

第二节 海洋药物的开发与研究 1.概念 以海洋有机物和无机物为素材获得的以疾病治疗为目的的药物。 海洋矿泥 2. 为什么从海洋探索药物 生物种类丰富 占地球面积７１％的海洋里生活着约100万种以上生物，是地球生物物种总数的８０％。 生活条件独特 生长在海洋这一特殊环境（高盐、高压、缺氧、缺少阳光等）中的海洋生物。 生物活性作用明显 生长和代谢过程中，产生并积累了大量具有特殊化学结构并具有特殊生理活性和功能的物质，是开发新型海洋药物和功能食品的重要资源。 ？ 公元前３世纪的《皇帝内经》中就记载有以乌贼骨为丸、饮以鲍鱼汁治疗贫血。 从我国最早的药物专著《神农本草经》、李时珍的《本草纲目》到清朝的《本草纲目拾遗》，历经２０００多年，共收录海洋药物１１０余种，成为我国中医中药宝库中的一个重要组成部分。 近代的《全国中草药汇编》收录了海洋药物１６６种，《中草药大辞典》亦收录海洋药物１４４种。 乌贼骨含大量碳酸钙、磷酸钙，能中和胃酸，减少过多的胃酸破坏胃粘膜屏障 海洋药物应用的历史 3. 海洋药物研究的进步 NMR MS HPLC SDS 1945年从海洋污泥中分离到顶头孢霉菌，从中发现了头孢菌素，以后发展成系列的头孢类抗菌素，这一研究成果可认为是海洋药物开发最早的成功实例。 Cephalosporins 头孢菌素 lactams Penicillin 青霉素 cepham头孢烷 从海绵中发现了抗病毒药物ara-A 阿糖胞苷(Ara- A) →抑制病毒的DNA 多聚酶 1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H)-嘧啶酮 上世纪60年代发现了河豚毒素 并确定了其化学结构 1969年Spraggins从加勒比海的柳珊瑚Plexaura homomalla中分离获得前列腺 15R-PGA2 4，海洋药物的主要研究领域及成绩 抗肿瘤、抗病毒、抗真菌、防治心脑血管病、抗艾滋病等活性成分的研究 尤其重要的是，从海洋生物中发现了一系列高效低毒的抗肿瘤化合物，其中有些已进入临床前或临床实验阶段 大约近2000种海洋天然产物被发现，其中有重要生物活性并已申请专利的新化合物约300多种 5.海洋生物活性成分研究的难点 ①海洋天然活性成分往往具有复杂的化学结构而且含量极低，建立快速、微量的提取分离和结构测定方法以及应用多靶点的生物筛选技术发现新的生物活性成分是当前科学家面临的挑战 ②有的活性成分存在着活性较低或毒性较大等问题 海葵毒素（palytoxin, PTX） 岩沙海葵毒素是由129个碳原子组成的聚合物 ③不少海洋天然活性成分含量低，原料采集困难，限制了该化合物进行临床研究和产业化。 6，发掘新的海洋生物资源 ? 海洋生物资源是一个十分巨大的有待深入开发的生物资源，环境的多样性决定了生物的多样性，同时也决定了化合物的多样性。发掘新的海洋生物资源已成为海洋药物研究的一个重要发展趋势。 ? ①海洋微生物资源 ? 海洋微生物种类高达１００万种以上，其次生代谢产物的多样性也是陆生微生物无法比拟的。但能人工培养的海洋微生物只有几千种，不到总数的１％；目前为止，以分离代谢产物为目的而被分离培养的海洋微生物就更少。由于微生物可以经发酵工程大量获得发酵产物，药源得到保障。此外，海洋共生微生物有可能是其宿主中天然活性物质的真正产生者，具有重要的研究价值。 　　 Amphidinolide Y 渦鞭毛藻Amphidinium sp.分離Amphidinolide 渦鞭毛藻大环内酯 海洋真菌瘿青霉由来的天然物 海洋細菌由来的天然物 北海道大学大学院薬学研究科 北海道大学大学院薬学研究科 北海道大学大学院薬学研究科 北海道大学大学院薬学研究科 北海道大学大学院薬学研究科 菲琉特酰胺 四环生物碱 tetracyclic alkaloid 奥特酰胺 alteramide 海洋真菌产物菲琉特酰胺诱导神经因子合成 2008-05-27 15:15:58?? 研究人员在5月19日的Chemistry Biology杂志上发表论文，揭示了Fellutamide B诱导NGF合成的机制。? Fellutamides是海洋真菌瘿青霉的天然产物，能够诱导成纤维细胞合成和分泌神经生长因子（NGF），在神经损伤、中风引起的神经退化和中枢神经系统疾病（CNS）的治疗中有着良好前景。 Fellutamide B 能够有效抑制蛋白酶体的活性。 1 研究人员获得了酵母的20S蛋白酶体和fellutamide B的共结晶体，并对其晶体结构进行分析，结果发现，fellutamide B能够紧密结合于20S蛋白酶体的β亚基，抑制其水解活性。进一步的实验也确证了fellutamide B是通过抑制蛋白酶体诱导NGF的合成和分泌的。 2 应用R