第四章芳酸類藥物的分析.ppt

第四章　芳酸类药物的分析The Analysis of Aromatic Carboxylic Acids 第一节 典型药物分类与理化性质 一、典型药物 羧基直接与苯环相连接的药物。 1、水杨酸类 代表药物有 主要理化性质 水杨酸类药物如水杨酸、阿司匹林、对氨基水杨酸钠、双水杨酯和贝诺酯等均为固体，具有一定的熔点。分子结构中具有苯环和特征官能团，均具有紫外和红外特征吸收光谱。除对氨基水杨酸钠外，其他药物在水中微溶或几乎不溶，而能溶于乙醇、乙醚、氯仿等有机溶剂中。 取代基为卤素、硝基、羟基时能降低苯环电子云密度，使羧基中羟基氧原子的电子云密度降低，从而增加氧氢键极性，较易离解出质子，故酸性较苯甲酸强；反之，取代基为甲基、氨基时能增加苯环电子云密度从而降低氧氢键极性，使酸性较苯甲酸弱。 基于以上的化学性质，水杨酸，阿司匹林和双水杨酯及片剂均可在中性乙醇中，以酚酞为指示剂，用标准氢氧化钠滴定液测定含量。 由于芳酸及其酯类药物易水解和分解，在生产和贮藏过程中容易引入水解产物。对氨基水杨酸钠和贝诺酯中应分别检查间氨基酚和对氨基酚。检查制剂中存在的特殊杂质时，因加辅料和稳定剂等，常采用色谱法，如阿司匹林胶囊和栓剂中游离水杨酸的测定即采用柱分配色谱法，适当改变柱色谱条件，也可测定药物的含量。 2、苯甲酸类 代表药物 主要理化性质 苯甲酸类药物均为固体，具有一定的熔点。除苯甲酸钠溶于水以外，其他药物在水中微溶或几乎不溶，苯甲酸、羟苯乙酯易溶于乙醇、乙醚等有机溶剂；丙磺舒、甲芬那酸在乙醇、乙醚、氯仿等有机溶剂中略溶、微溶或难溶，但均溶于氢氧化钠溶液。 利用苯甲酸溶于有机溶剂、不溶于水，而苯甲酸钠溶于水不溶于有机溶剂的性质，可用双相滴定法，以盐酸为滴定剂测定苯甲酸钠的含量。 3、其它芳酸 代表药物 主要理化性质 氯贝丁酯为无色或黄色的澄清油状液体，有特臭，味初辛辣后变甜；在乙醇、丙酮、氯仿、乙醚等有机溶剂中易溶，在水中几乎不溶。布洛芬为固体，具有一定熔点。在乙醇、乙醚、丙酮、氯仿中易溶，在水中几乎不溶；在氢氧化钠或碳酸钠试液中易溶。溶于中性乙醇后，可用氢氧化钠滴定液直接滴定测定含量。氯贝丁酯和布洛芬均具苯环和特征官能团，具有紫外和红外特征吸收光谱，可用于鉴别。也可用紫外法测定含量，如离子交换后紫外法测定氯贝丁酯的含量。 二、性质 1、性状： 大多数是结晶性固体 少数为液体（水杨酸甲酯、苯甲酸苄酯） 2、溶解性： 游离芳酸类药物，几乎不溶于水，易溶于有机溶剂 芳酸碱金属盐易溶于水 3. 芳酸酯可水解，利用其水解得到酸和醇的性质可进行鉴别；利用芳酸酯水解定量消耗氢氧化钠的性质，芳酸酯类药物可用水解后剩余滴定法测定含量；芳酸酯类药物还应检查因水解而引入的特殊杂质。 4、酸性： 芳酸具游离羧基，呈酸性，其pKa在3～6之间，属中等强度的酸或弱酸，具有酸性，可以与碱成盐。 —X、—NO2、—OH等吸电子取代基存在使酸性增强 —CH3、—NH2等斥电子取代基存在使酸性减弱 邻位取代间位、对位取代，尤其是邻位取代了酚羟基，由于形成分子内氢健，酸性大为增强 5、紫外吸收： 具有苯环，所以具有紫外吸收。 6. IR 7. 取代芳酸类药物可利用其取代基的性质进行鉴别和含量测定。如具有酚羟基的药物可用FeCl3反应鉴别；具芳伯氨基的药物可用重氮化—偶合反应鉴别、亚硝酸钠滴定法测定含量。 8. 色谱法—制剂分析 第二节 鉴别反应 一、与铁盐的反应 1．水杨酸极其盐在中性或弱酸性条件下，与三氯化铁试液反应，生成紫堇色配位化合物。 2．苯甲酸的碱性水溶液或苯甲酸的中性溶液，与三氯化铁试液生成碱式苯甲酸盐的赭色沉淀。 3．丙磺舒加少量氢氧化钠试液使生成钠盐后，在PH5.0～6.0水溶液与三氯化铁试液反应，机生成米黄色沉淀。 4．布洛芬的无水乙醇溶液，加入高氯酸羟胺-无水乙醇试液及N，N’-双环己基羧二亚胺（DDC）-无水乙醇试液，混合后，在温水中加热20min。冷却后，加高氯酸铁-无水乙醇液，即呈紫色。 二、重氮化-偶合反应 1．贝诺酯具潜在的芳伯氨基，加酸水解后产生芳伯氨基结构，在酸性溶液中，与亚硝酸钠试液进行重氮化反应，生成的重氮盐与碱性?-萘酚偶合生成橙色沉淀。 2．甲芬那酸的甲醇溶液，与对-硝基苯重氮试液在氢氧化钠碱性条件下偶合产生橙红色。 三、 氧化反应 甲芬那酸加硫酸溶解后，与重铬酸钾试液反应，即呈深蓝色，随即变为蓝绿色。 甲芬那酸溶于硫酸后，加热，则溶液呈黄色，并产生绿色荧光。 四、 水解反应 1．阿司匹林与碳酸钠试液加热水解，得水杨酸钠，加过量稀硫酸酸化后，则生成白色水杨酸沉淀，并发生醋酸的臭气。 2．双水杨酯与氢氧化钠试液煮