藥物代謝動力學.ppt

（5）存在药物相互作用（ drug-drug interaction, DDI) 药酶诱导 induction inducer 药酶抑制 inhibition inhibitor 4. 排泄： 主要肾、胆汁和粪中排泄 1）肾排泄 排泄分数=尿中药物排泄量/给药剂量*100% 肾小球滤过(128 ml/min ): 血浆中游离药物 肾小管分泌（主动，载体） 丙磺舒+?-内酰胺类药物 重吸收（解离度，尿pH) 肾排泄=肾小球滤过+肾小管分泌-肾小管重吸收 2）胆汁排泄 药物及代谢物从胆汁中排泄进入肠腔： 分子量大的药物或代谢结合产物（大于400） 肝肠循环: enterohepatic cycle 3）粪排泄 粪便中药物主要来源于未吸收部分、由胆汁排入肠以及药物自肠排泄； 肠上皮细胞存在外排载体：P-GP，BCRP MRPs 促使药物从体内进入肠腔 四、 药物代谢动力学在生物学科中的地位？为什么学？ 1) 新药研究与评价 好药： 安全 毒理学 有效 药效学 合适的体内过程 药动学 合适的体内过程(ADME) 1）吸收？ 2) 合适代谢途径? 肝、肾 3)合适半衰期？ 4)分布? 合适分布？ 生理性屏障： blood brain barrier, blood-testis barrier, placental barrier, 生理性屏障的利弊分析？ 无药物相互作用 相互作用往往导致危害!!! 合适的药代动力学行为 案例 1. Mibefradil 事件 在1998年6月中旬，一名88 岁64 kg 的老人，除了血压高外，没有其他疾病。尽管在两天前已经停服Mibefradil(米贝拉地尔) ，在服用美托洛尔和维拉帕米缓释片后，仍然出现严重的不良反应。心率只有41次，血压59/30和 窦性动过缓症状，导致Mibefradil-verapamil事件。有4例类似的报道，一例死亡。 案例2. 特利霉素(Telithromycin)与维拉帕米合用导致严重低血压和心动过缓。一名76岁白人妇女, 接受180mg /天维拉帕米治疗高血压,因急性窦性, 加服特利霉素800mg/天, 2天后出现低血压(收缩压: 50-60 mm Hg)和心动过缓(心率: 30次/分） 案例 3. St John‘s wort引起急性心脏移植排斥反应。 61岁心脏移植病人。接受环孢素A，ISHT 等级为0 或1A。入院3周前病人由于精神抑郁, 自行服用 St John’s wort extract 300 mg, 每日3次。环孢素浓度降到95?g/L,组织切片检查显示急性细胞性排斥反应，ISHT等级达到3A。 2）新药合成与发现 药物体内过程与化学结构构效关系：合成合适的体内过程药物？ 氨苄西林在胃酸pH下稳定，但吸收不好，生物利用度只有30%-50%，阿莫西林后生物利用度可达90%。 氨苄西林 阿莫西林 A. 代谢研究： 发现新药物 Diazepam Oxazepam 特菲那定 特菲那定(terfenadine): QT-延长不良反应：CYP3A4介导代谢，与红霉素、氟康唑等CYP3A4抑制剂合用，心脏毒性(致死性). 菲索那定(fexofenadine）不经CYP3A4酶代谢，心脏毒性作用明显降低 菲索那定 雷诺他定（loratadine）,地洛他定(desloratadine） 雷诺他定 地洛他定 B.控制代谢 设计代谢途径 prodrug, soft drug, hard drug 前药 Sulbactam+ ampicillin L-Dopa 软药（Soft drug）： 药物在体内容易通过水解或结合反应消除。 3种类型 1)这类药物在体内通过结合反应消除 2)或水解消除 3)或从非活性的代谢物分子出发，进行化学结构改造，使其重新具有活性，然后在体内水解失去活性。 1.Oxazepam 2. 琥珀酰胆碱 硬药（Hard drug） 药物在体内不发生氧化代谢？ Metabolic stabilization 氧化代谢：chemical lesions 药物 活性中间代谢物 代谢物 高度亲电子特性：与生物大分子中OH,NH2, SH,N等共价结合 致癌，突变，坏死等。 防止生物毒化（bio-toxification) 1