药剂学第十章灭菌制剂和无菌制剂综述.ppt

四、注射用冷冻干燥粉末的制备工艺 冷冻干燥是将需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下，从冻结状态不经过液态而直接升华除去水分的一种干燥方法。 凡是对热敏感在水溶液中不稳定的药物，可采用此法制备。 （一）冷冻干燥技术 冷冻干燥的原理 可用下面的三相图来加以说明： 将被干燥的物品先冻结到三相点温度以下，然后在真空条件下使物品中的固态水份(冰)直接升华成水蒸气，从物品中排除，使物品干燥。 冷冻干燥的优点是： ①可避免药品因高热而分解变质，如产品中的蛋白质则不致变性； ②所得产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药液原有的特性； ③含水量低，一般在1～3%范围内，同时干燥在真空中进行，故不易氧化，有利于产品长期贮存； ④产品中的微粒物质比用其它方法生产者少，因为污染机会相对减少； ⑤产品剂量准确，外观优良。 冷冻干燥的曲线： 将搁板温度与制品温度随时间的变化记录下来，即可得到冻干曲线。冷冻干燥时可分为升华和再干燥两个阶段，在大量升华时搁板温度保持较低，制品温度不超过共熔点。第二阶段则根据制品性质将搁板温度适当调高，一般为30℃左右。 产品、冻干设备不同时，冻干曲线也不同。 冷冻干燥机系由制冷系统、真空系统、加热系统、电器仪表控制系统所组成。主要部件为干燥箱、凝结器、冷冻机组、真空泵、加热/冷却装置等。 真空系统为升华干燥仓建立低气压条件，加热系统向物料提供升华潜热，制冷系统向冷阱和干燥室提供所需的冷量。 冷冻干燥的设备： （二）冷冻干燥粉末的制备工艺 1.制备工艺流程 分装 再干燥 升华干燥 药液 安瓿或小瓶 预冻 封口 质检 成品 2.冻干工艺 测定产品共熔点 新产品冻干时，先应测出其低共熔点(eutectic point)，然后控制冷冻温度在低共熔点以下，以保证冷冻干燥的顺利进行。 低共熔点是在水溶液冷却过程中，冰和溶质同时析出结晶混合物(低共溶混合物)时的温度。 测定低共熔点的方法有热分析法和电阻法，热分析法通过绘制冷却曲线就可求出。 甘氨酸水溶液DSC  (二) 输液的质量要求 输液的质量要求与注射剂基本上是一致的，但由于这类产品注射量较大，故对无菌、无热原及澄明度这三项，更应特别注意。 输液的PH力求接近人体血液的PH。 渗透压可为等渗或偏高渗，不能引起血象的任何异常变化。 输液中不得添加任何抑菌剂，并在贮存过程中质量稳定。 输液要求不能有产生过敏反应的异性蛋白及降压物质。 二、输液的制备 玻璃瓶 透明、热稳定性好、耐压、瓶体不易变形；但密封性差、易碎不利于运输。 一般有直接水洗、酸洗、碱洗等方法，国内有些药厂，自已生产输液瓶，而且制瓶车间洁净度较高，瓶子出炉后，立即密封 这种情况，只要用过滤注射用水冲洗即可。 用硫酸重铬酸钾清洁液洗涤效果较好。 碱洗法是用2%氢氧化钠溶液(50～60℃冲洗，也可用1%～3%的碳酸钠溶液。 塑料瓶 具有无毒、质轻，具有良好的热封性能和机械强度高、化学稳定性好等优点；而且装入药液口部密封性好、无脱落物、使用方便。 生产自动化程度较高，其制袋、印字、灌装、封口可在同一生产线上完成，使用筒膜无需水洗，能更有效地避免生产环节的污染。 塑料袋 PVC就是聚氯乙烯，是由43%的油和57%的盐合成出来的一种塑胶制品。 非PVC软包装采用最先进的薄膜生产技术，通过模具直接生产，各层熔融在一起，不需胶粘合，是一种多层共挤压复合膜。 非PVC软包装具有优良的密封强度，增强弹性，并使薄膜具有一定的化学惰性，保持良好的稳定性。多层聚合物由连接层连接，使薄膜保持结构的完整性。 PVC输液袋的缺陷： 1. PVC软袋中加入了大量的添加剂，可能导致女孩早熟，男孩生理发育不完全，心理素质下降。 2. PVC软袋对某些药物有吸附现象。 3. PVC软袋的不溶性微粒问题，PVC袋2μm以下的不溶性微粒比非PVC多的多。 4. PVC在600℃以下温度焚烧和深埋处理都会产生二恶英，影响环境。 90年代后，禁止生产PVC输液软塑料袋。 橡胶塞的质量要求： ① 富于弹性及柔软性； ② 针头刺入和拔出后应立即闭合，能耐受多次穿刺而无碎屑脱落； ③ 具耐溶性，不致增加药液中的杂质； ④ 可耐受高温灭菌； ⑤ 有高度化学稳定性； ⑥ 对药液中药物或附加剂的吸附作用应达最低限度； ⑦ 无毒性，无溶血作用。 橡胶塞 橡胶塞的处理： 橡胶塞可用酸碱法处理 水洗pH呈中性，用纯水煮沸30分钟 用注射用水洗净。 涤纶膜 涤纶膜的处理： 将直径38mm的薄膜，逐张分散，用药用乙醇浸泡或放入蒸馏水中于112～115℃热处理30分钟或煮沸30分钟 再用滤清的注射用水动态漂洗备用。 操作中要严格控制环境，防止污染。 对于某些碱性药液如碳酸氢钠，可考虑使用聚丙烯薄膜。 (四) 输液的配制 输液配制，通常加入0.01%～0