病理生理学课件 9 细胞信号转导与疾病分析.ppt

病 理 生 理 学 邓松华 细胞表面受体： 胞外结构域，跨膜结构域，胞内结构域 离子通道受体 电压依赖性 受体操（配体门）控性 GABA受体 5-HT受体 谷氨酸/门冬氨酸受体 G蛋白耦联受体 肾上腺素能 趋化因子受体 跨膜受体 表皮生长因子 血小板源性生长因子受体等 受体型酪氨酸蛋白激酶是跨膜受体典型代表 （二）信号转导和炎症 炎症启动首先是炎症细胞的激活，炎细胞包括： 内皮细胞、单核巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、成纤 维细胞、中性粒和血小板等，它们释放炎症介 质，可进一步激活炎症细胞，使炎症反应放大。 参与炎症调节的激素、细胞因子、体液因子和粘 附分子等构成复杂的炎症调控网络，信号转导系 统与炎症的启动、放大和反应密切相关。 如erb B癌基因编码产物同EGF受体同源，通过模 拟生长因子的功能受体起到促增殖作用。在人乳 腺癌、肺癌、 胰腺癌、和卵巢肿瘤中已发现EGF 受体和血管内皮细胞生长因子（VEGF）受体的过 度表达，在卵巢肿瘤可见PDGF受体高表达. PHP A型——编码Gsa等位基因的单个基因 突变导致PTH受体与AC间信 号脱偶联. PHP B型——机制不明，仅对PTH抵抗， Gs正常. （三）肢端肥大症和巨人症 N ：生长激素释放激素 （+） Gs Ac cAMP GH分泌 生长抑素 腺垂体瘤 编码Gs的基因突变 （—） GTP 酶， Gs持续激活 Ac cAMP GH过度分泌——肢端肥大 ——巨人症 三、胞内信号转导分子、转录因子异常与疾病 细胞内信号传递分子种类很多，它们的量的变化会影响信号转导的生物效应，改变细胞的功能代谢，可导致疾病的发生。 （一）NO与缺血再灌流损伤 （NO可作为信号转导分子） 心肌缺血 （+）NO合成酶 NO AG cGMP （+） PKG 调节血管张力 核因子κ B 与炎症 核因子κB（NF-κB）体系主要涉及机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡以及肿瘤生长抑制过程的信息传递。 NF-κB系统的最早发现源于研究产生免疫球蛋白κ亚基，（NF-κB包括NF-B1、NF-B2和某些癌基因蛋白如Rel A等），为B细胞中一种能与免疫球蛋白κ轻链基因的κB序列特异性结合的核蛋白因子。并存在于多种基因的启动子中，调控基因转录、免疫应答、细胞生长. NF-κB能被LPS、IL-1、TNFa等所激活，静息时NF-κB与其抑制性蛋白IκB 结合，以无活性的形式存在于胞浆。信号受体通过接头蛋白激活NF-κB激酶（NIK)，NIK是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，可磷酸化IκB激酶（IKK)，后者使IκB磷酸化，导致IκB与NF-κB解离， NF-κB进入核内调节多种基因，包括细胞因子（IL－2、6、8，TNFa、GM-CSF、IFN)、趋化因子、某些黏附分子、脂质炎症介质及诱导性NO合成酶等的表达，参与并放大炎症反应，引起炎症级联反应。 许多炎症介质及细胞因子基因的启动子和增强子中存在一个或多个κB序列，活化的NF-κB可单独或与其他转录因子协同，参于上述基因的诱导表达，形成正反馈调节。 病原体识别和炎症反应启动： 　　Toll样受体（Toll－like receptor,TLRs),同果蝇Toll样蛋白相似命名，含转导信号结构（TIR）,是一类病原体识别相关受体。人类有10种以上TIR，每种TIR可识别不同细菌或病毒产物。在病原体感染引起的免疫和炎症反应中起重要作用，目前了解较多是LPS通过其受体启动激活炎症细胞信号转导通路。LPS受体是TLR4、CD14和MD-2的复合物。LPS+TLR4 、通过MyD88，激活IRAK(IL-1 受体连接蛋白激酶）和TRAF6,启动炎症细胞内信号传导通路。 TLR信号转导： TLR＋配体 MyD88 Tpl2 MAKP ERK TAK1（转化生长因子β激活的激酶） P38／JNK NIK（NFκB诱导激酶） 磷酸化IκBa