《药物毒理学》总论-刘瑞丽2011年11月幻灯片.ppt

药害事件回顾 2004年9月30日默沙东宣布将对治疗风湿性关节炎的万络（罗非昔布，rofecoxib）实施全球召回，原因是发现服用该药物18个月以上可能会导致心脏病和中风几率升高。 2006年4月22日和24日，齐齐哈尔第二制药有限公司生产的亮菌甲素注射液,重症肝炎病人中先后出现两例急性肾功能衰竭症状，至29日、30日又出现多例相同症状病人。 毒理学的研究任务 描述性毒理学（descriptive toxicology）： 毒效 ：急性， 长期（遗传毒性、生殖毒性和致癌性）； 毒代：吸收、分布、代谢、蓄积 ； 毒性作用的量效试验。 机制毒理学（mechanistic toxicology）： 应用毒理学（applied toxicology）： 药物非临床安全性评价 法医， 临床，环境，职业 速发性毒性作用（immediate toxicity）：治疗过程中，给药后不久出现的。 迟发性毒性作用（delayed toxicity）：给药后很久才出现的。如乙烯雌酚。 可逆性毒性效应（reversible toxic effects）：停药或减量后可以逐渐减轻消失。 不可逆性毒性效应（irreversible toxic effects）：一旦出现，就不可逆转。 局部毒性作用（local toxicity）：仅在首次接触的局部产生毒性效应。 全身毒性作用（systemic toxicity）：药物被吸收进入循环分布于全身产生效应。 并非对全身器官组织都具有相似的效应，通常只对1~2种靶组织产生毒性效应，且毒性程度也可不同。 第二节 药物毒性作用机制 到达 细胞功能 紊乱、损伤 修复紊乱 毒物 1 2 3 4 毒性作用 Ａ Ｂ Ｃ 与靶分子 相互作用 药物毒性作用发展的潜在阶段 终毒物（ultimate toxicant） ?与内源性靶分子起作用，并导致结构或功能改变的毒性作用化学物质。 ?原型药物，药物代谢产物或药物在生物转化中产生的活性氧和活性氮。 一、从给药部位到靶组织 1 4 2 3 Ａ Ｂ Ｃ 毒物 毒性作用 药物毒性作用强度：取决于终毒物在作用部位的浓度及其持续时间。 靶分子部位终毒物浓度：取决于靶位增加或减少的相对动态过程。 终毒物在靶位的蓄积：取决于其在作用部位的吸收、分布、再吸收和代谢活化。 二、终毒物与靶分子的反应 毒物 1 2 4 3 毒性作用 A B C 到达 与靶分子 相互作用 细胞功能 紊乱、损伤 修复紊乱 反应类型 ·非共价键结合 ·共价键结合 ·去氢反映 ·电子转移 ·酶反应 靶分子属性 ·反应性 ·易感性 ·关键功能 结果 ·功能紊乱 ·结构破坏 ·新抗原生成 终毒物与靶分子反应： 毒性发展继发步骤 终毒物 靶分子 1、非共价键结合： ·氢键和离子键形成； ·终毒物和膜受体、细胞内受体、离子通道和某些酶相互作用； ·士的宁与甘氨酸（抑制性）受体结合(阻断），佛波醇酯与蛋白激酶C结合； ·键能相对低，通常是可逆的。 （一）毒性反应类型 2、共价键结合： ·从根本上改变生物大分子； ·具有不可逆性；药物毒理学上意义重要。 （一）毒性反应类型 （一）毒性反应类型 R-SH R-S-S-R or R-SOH 3、氢键吸引： CH2 羰基+胺类 与DNA或其他蛋白 形成交叉联接 DNA脱氧核糖 C-4’-基 水解后链断裂 脂肪酸 脂肪基团 激发脂质过氧化 （一）毒性反应类型 4、电子转移： 血红蛋白Fe2+ 血红蛋白Fe3+ 高铁血红蛋白症、亚硝基氧化血红蛋白 苯胺类（如非那西丁） 酚类（如5-羟基伯氨喹） 血红蛋白共氧化 高铁血红蛋白和过氧化氢 （一）毒性反应类型 蛇毒：含有损毁生物分子的水解酶 蓖麻毒：核蛋白体水解碎裂，阻断蛋白合成。 5、酶反应： 药物及其活性代谢物作用与体内生物大分子，都基于它们的化学活性。 多于一种化学活性的药物及其代谢物可有多种机制与各种靶分子反应。 （二）靶分子属性 靶分子通常是大分子：核酸和蛋白质 也可以是小分子：膜脂质 一般不是高能化合物：ATP和辅酶 靶分子是： 酶：甲硫咪唑与甲状腺过氧化物酶。 受体：吗啡与阿片受体。 离子通道：河豚毒素与钠离子通道。 DNA: 黄曲霉素与DNA。 靶分子与药物毒性相关性的决定因素 （1）终毒物是否能够与靶点结合并进一步影响其功能； （2）终毒物是否在靶位达到有效浓度； （3）终毒物是否在机制上与所见毒性相关的方式改变靶点。 （三）靶分子的毒物效应 1、靶分子功能障碍