二甲双胍发展史.docVIP

二甲双胍的发现及历史二甲双胍的发现有着非常悠久的历史。早在中世纪的时候人们就发现当时常用的成药Galega（山羊豆）具有缓解糖尿病患者多尿，减少尿糖的作用。Galega在欧洲又叫法国紫丁香（French Lilac），最初被用在瘟疫流行期间促进发汗以及母牛的催乳，这种植物中其实就富含胍类成分。其后，人们发现甲状旁腺切除后会产生降血糖的作用，而甲状旁腺具有调节胍代谢的作用，甲状旁腺切除后胍水平升高，由此，人们认识到胍类和降血糖有一定的联系。1918年，科学家从French Lilac中提取了胍类物质，但因为肝毒性太大而无法在临床使用。1920~1950年期间，许多的胍类衍生物相继被合成出来，先后开发了苯乙双胍、丁双胍和二甲双胍，但因恰逢胰岛素的出现，影响了双胍类制剂的应用。1957年，随着二甲双胍首次在临床上使用，人类与糖尿病抗争的历史翻开了崭新的一页。到了六十年代，这个药物被批准用于治疗糖尿病，可好景不长，1968年，美国“大学联合糖尿病研究计划（UGDP）”关于苯乙双胍的研究结果提示，双胍类中的苯乙双胍可增加心血管疾病的死亡率。1978年，苯乙双胍因为与乳酸酸中毒有关而在美国被撤离市场，只有二甲双胍因其很少发生乳酸酸中毒而仍在临床使用。此后，发现与苯乙双胍相比，二甲双胍对电子链的传递及葡萄糖的氧化无明显抑制作用且不干预乳酸的转运，由此解释了其较少发生乳酸酸中毒的原因。1995年，经重新评价后，二甲双胍在美国批准上市。1998年，英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）肯定了二甲双胍是唯一可以降低大血管并发症的降糖药物，并能降低2型糖尿病并发症及死亡率。2000年，二甲双胍缓释片（格华止）在美国批准上市，并研发出一些双胍类药物与其他药物的复合制剂。之后，二甲双胍的适应症也随着各种研究的不断开展而延伸，2002年由权威的美国糖尿病、消化和肾病研究院（NIDDK）牵头，27个临床研究中心参与的糖尿病预防试验（DPP）证实，二甲双胍能预防糖耐量受损（IGT）向糖尿病的转化。2004年，欧盟批准二甲双胍用于10岁以上儿童2型糖尿病的治疗。2005年，Cochrane协助组荟萃分析显示了二甲双胍近50年的临床疗效及安全性，同年，国际糖尿病联盟（IDF）指南颁布，进一步明确了二甲双胍是2型糖尿病药物治疗的基石。2006年美国糖尿病联合会（ADA）和欧洲糖尿病研究学会（EASD）共同发布了2型糖尿病治疗新共识，即新确诊的2型糖尿病患者应当在采取生活方式干预的同时应用二甲双胍，此制剂是贯穿治疗全程的一线用药。2007年，ADA指南在2006年发表的专家共识基础上首次在控制高血糖的策略中推荐具体的降糖药使用的前后顺序和路径：生活方式干预的同时应用二甲双胍作为起始治疗，二甲双胍作为一线治疗药物并贯穿治疗全程，胰岛素强化合并二甲双胍及格列酮类作为最终治疗。至此，经过五十年的风雨洗礼后，二甲双胍作为2型糖尿病的一线及全程用药的卓越地位已为世人所瞩目。 2、二甲双胍的药理作用（1）二甲双胍对AMP激活蛋白激酶（AMPK）信号转导系统的影响目前认为，二甲双胍起效的分子机制与AMPK信号转导系统有关。AMPK在能量代谢，细胞生长和增殖中具有重要地位。AMPK分别由催化亚单位α和调节亚单位β，γ组成。运动、低氧灌注、缺血等情况下使 ATP /AMP下降，AMP与γ亚单位结合，β亚单位发生空间变构，继而AMP-AMPK复合体在其上游的AMPK激酶（AMPKK）作用下，a亚单位172位的苏氨酸磷酸化，同时α单位和γ亚单位空间变构相连，成为磷酸化的AMPK。二甲双胍可激活AMPK使之磷酸化，参与多个体内能量调节途径，由此使脂肪酸合成的关键酶肝脏乙酰辅酶A羧化酶（ACC）磷酸化失活而促进脂肪酸氧化，减少脂肪合成；通过直接抑制甘油-3-磷酸酰基转移酶（GPAT）而降低甘油三酯的合成；还可使羟甲基戊二酰辅酶（HMG-CoA）磷酸化失活，减少胆固醇合成；此外，这类药物还能抑制糖原合成酶和葡萄糖-6-磷酸酶（G6P），减少糖原合成和糖异生，促进糖氧化；同时，药物能够抑制哺乳动物雷帕酶素靶蛋白（mTOR），减少蛋白合成，在肌肉，则上调葡萄糖转运蛋白-4（GLUT-4）的表达和转位，促进糖摄取和氧化利用。综上，二甲双胍可通过激活AMPK抑制肝糖异生，脂质合成，促进肌肉对葡萄糖的摄取和利用。（2）二甲双胍对糖代谢的影响如上所述，二甲双胍的主要作用途径是抑制肝糖异生，次要作用途径是抑制脂肪分解和增强肌肉组织的糖摄取能力。Yasuda等还发现，二甲双胍能增加胰高糖素样多肽-1（GLP-1）的分泌，GLP-1在2型糖尿病患者中有促进葡萄糖介导的胰岛素分泌，抑制胰升血糖素分泌，促进肝糖原合成和降低肝糖输出，改善β细胞功能，从而缓解高胰岛素血症的作用。近