药剂学第五章药物制剂的稳定性详解.ppt

长期试验(Long-term testing)是在接近药品的实际贮存条件25℃?2℃下进行，其目的是为制订药物的有效期提供依据。 原料药与药物制剂均需进行长期试验，供试品三批，市售包装，在温度25?2?C，相对湿度60?10%的条件下放置12个月。每3个月取样一次，分别于0、3、6、9、12个月，按稳定性重点考察项目进行检测。 12个月以后，仍需继续考察，分别于18、24、36个月取样进行检测。将结果与0月比较以确定药品的有效期。 若未取得足够数据，应进行统计分析。 三、长期试验 6个月的数据可用于新药审批临床研究，12个月的数据用于申报生产。 对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度6?2?C的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测，12个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条件下的有效期。 此种方式确定的药品有效期，在药品标签及说明书中均应指明在什么温度下保存，不得使用“室温”之类的名词。 原料药进行加速试验与长期试验所用包装、应装模拟小桶，但所用材料与封装条件应与大桶一致。 四、稳定性重点考查项目 剂型 稳定性重点考察项目 原料药 性状、熔点、含量、有色物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察项目。 片 剂 性状、如为包衣片应同时考察片芯、含量、有关物质、崩解时限或溶出度。 胶 囊 性状、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水分，软胶囊需要检查内容物有无沉淀。 注射液 外观色泽、含量、pH值、澄明度、有关物质。 栓 剂 性状、含量、软化、融变时限、有关物质。 软 膏 性状、含量、均匀性、粒度、有关物质，如乳膏还应检查有分层现象。 眼 膏 性状、含量、均匀性、粒度、有关物质。 滴眼剂 如为澄清液，应考察： ? 性状、澄明度、含量、pH值、有关物质、 ? 如为混悬液，不检查澄明度、检查再悬浮性、颗粒细度。 丸剂 性状、含量、色泽、有关物质，溶散时限。 糖浆剂 性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、PH值 口服溶液剂 性状 、含量、色泽、澄清度、有关物质。 乳 剂 性状、含量、分层速度、有关物质。 混悬剂 性状、含量、再悬性、颗粒细度、有关物质。 酊 剂 性状、含量、有关物质、含醇量。 散 剂 性状、含量、粒度、外观均匀度、有关物质。 计量吸入气雾剂 容器严密性、含量、有关物质、每揿动一次的释放剂量，有效部位药物沉积量。 膜 剂 性状、含量、溶化时限、有关物质。 颗粒剂 性状、含量、粒度、有关物质、溶化性。 透皮贴片 性状、含量、有关物质、释放度。 搽 剂 性状、含量、有关物质。 一般选择可以定量的指标进行处理，通常根据药物含量变化计算，按照长期试验测定数值，以标示量%对时间进行直线回归，得回归方程，求出各时间点标示量的计算值（y′），然后计算标示量（y′） 95%单侧可信限的置信区间为y′±z 。 用时间与y、y′、y′+z、y′-z 作图，得图，从标示量90%处划一条直线与置信区间下界线相交，自交点作垂线于时间轴相交处，即为有效期。 五、有效期统计分析 （二）药物稳定性的加速试验研究方法 1.经典恒温法 2.t0.9法 3.活化能估算法 4.温度系数法 5.线性变温法 经典恒温法 原理： lgC=-kt/2.303+lgC0 步骤： 1.预试验确定实验温度和取样时间 2.测定各温度各时间点药物的浓度 3.以同一温度的lgC对时间t作图，求出斜率，算出各温度下的反应速率常数kT。 4.以k对（绝对）温度的倒数1/T作图，求出回归方程。 5.将T=298代入回归方程，求出室温下的反应速率常数 t0.9=0.1054/k，求得药物的有效期 K=Ae-E/RT lgK=-E/2.303RT + lgA 举例：每毫升含有800单位的某抗生素溶液，在25℃下放置一个月其含量变为每毫升含600单位。若此抗生素的降解服从一级反应， 问：（1）第40天时的含量为多少？（2）半衰期为多少？（3）有效期为多少？ 解： （1）求k： 由C =C0 e ?K/RT 可知：K=（2.303／t）logC0/C K=（2.303／30）log800/600=0.0096天?1 0.0096=（2.303／40）log800/C C =545单位 （2）求半衰期： t1/2＝0.693/0.0096 = 72.7天 （3）求有效期： t0.9＝0.