蛋白磷酸化与蛋白激酶讲述.ppt

　 　　 　2.　调节抗原受体介导的信号转导过程 　　　 3.　参与黏附分子介导的信号转导 　　多种PTP在氨基端具有与细胞黏附和细胞骨架结合蛋白同源的结构域，可通过脱磷酸作用参与细胞黏附反应和黏附分子介导的信号转导。 　 　　　 　 （六）双重特异性蛋白磷酸酶 　　如PP2A、CD45、Cdc25等，特异性较低，也能选择性地水解Thr或Tyr上的磷酸基。 　　 　　　　 　 （七）蛋白激酶及磷酸酶之间的平衡 　　蛋白激酶及磷酸酶之间的平衡在细胞的信号转导中起关键作用。 　　为了保证PTK与PTP之间的平衡，使信号转导正常进行，PTP的作用受严格的控制，主要包括其亚细胞分布的调节和活性的修饰。 　 　蛋白激酶及磷酸酶之间的相互调节： 磷酸酶作为激酶的底物被磷酸化，从而改变磷酸酶的活性。 PTP被激酶磷酸化后产生SH2识别的位点，将PTP引导到特异性底物上发挥作用。 PTP磷酸化后与其他含有SH2的蛋白结合，激活信息传递的下游通路。 PTP也能调节PTK。 三、以蛋白激酶为靶位的药物治疗策略　 　　蛋白质磷酸化调控着细胞活动的大多数过程，因此，异常的蛋白磷酸化就成为疾病发生的原因或后果。 　　蛋白激酶就成为治疗相关疾病的药物靶位。 　　 　 　　人类基因编码518种蛋白激酶，它们的催化结构域序列保守，而其调节序列显著不同。特别是ATP结合位点及其周围相对不保守，已经成为抑制剂设计的研究焦点。　　 　　 （一）蛋白激酶作为抑制剂设计的靶位 　　 1.　受体酪氨酸蛋白激酶 　　　　　 　　 Herceptin EGFR Iressa Tarceva Bevacizumab VEGFR SU5416 PTK787 EGFR表皮生长因子受体本身具有酪氨酸激酶活性， 一旦与表皮生长因子（EGF）组合可启动细胞核内的 有关基因从而促进细胞分裂增殖。胃癌、乳腺癌、 膀胱癌和头颈部鳞癌的EGFR表达增高。 受体是一种可诱导血管生 成的受体型酪氨酸激酶, 临床研究发现该激酶在肿 瘤组织中过度表达。 　2.　非受体酪氨酸蛋白激酶 　 　3.　磷脂酰肌醇3-激酶 　　 Gleevec Abl 治疗CML Wortmannin PI3K 增强放疗效率 酪氨酸激酶。 　4.　信号转导丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 　　　 BIRB796 p38 治疗类风湿 VX-702 p38 治疗急性冠脉综合征 Fasudil Rho 治疗脑血管痉挛 MLCK 　5.　周期素依赖性蛋白激酶和其他细胞周期调控激酶 　　　 Flavopiridol CDK9/cyclin T HIV-1繁殖 NF-?B 蛋白表达 糖原磷酸化酶 靛红 CDK2 CDK5/p25 治疗神经变性疾病 　 （二）以结构为基础的先导化合物优化原理 　　根据三维结构形式和氨基酸组成，对不同的蛋白激酶存在的药物靶点进行分类。　　 　　 　 1.　针对蛋白激酶独特的无活性结构 　　蛋白激酶独特的无活性结构是选择性抑制剂设计的靶点。 　　如：Gleevec与Abl激酶的无活性结构结合，抑制其活性。而不能与Src结合，因为Src缺少这种无活性结构。 　　 　2.　针对ATP位点中所有残基 　　　ATP结合位点的氨基酸残基共同形成一种独特的形态结构，是抑制剂选择性作用的结构基础。 　　　如：Fasudil和H-1152P都与PKA的ATP结合位点结合。 3.　针对较不保守的其他袋状结构 　　多种CDK选择性抑制剂都与ATP结合位点下方的袋状结构结合。 　　如：deschloro-flavopiridol与无活性的CDK2结合。 　4.　针对单个残基 　　　被UCN-01强烈抑制的激酶都有一个侧链，可通过氢键直接与抑制剂的羟基相连。 　5.　针对非催化结构域 　 （三）前景 　　了解了人类蛋白激酶组的特性后，基因组水平的结构分析将为使用上述原则进行抑制剂的靶位选择和特异性设计提供充分的帮助，并有助于减轻药物毒性，还有可能扩大抗激酶治疗的疾病范围。　　 * Camp 为环腺苷酸 * DAG 二酰甘油 PS磷脂酰丝氨酸 * 蛋白质超磷酸化导致阿茨海默症 的重要原因之一 * Herceptin 赫赛汀 一种抗体药物 Iressa分子靶向抗肿瘤新药 Tarceva厄洛替尼是一种创新的生物靶向抗癌药物，适用于所有非小细胞肺癌患者 Bevacizumab 贝伐单抗 * Gleevec 格列卫由瑞士诺华制药公司研制 2001年在美国批准上市 CML 慢性粒细胞白血病。 PI3K是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，与v．sre和v．ras等癌基因的产物相关，且PI3K本身具有丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶的活性，也具有磷脂酰肌醇激酶的活性。 * p38MAPK是MAPK 家族中的重要成员, 它是丝氨酸