磺酰脲类及格列奈类降糖药物的循证医学.docVIP

磺酰脲类及格列奈类降糖药物的循证医学 第二军医大学附属长海医院内分泌科 吴鸿 思考 用于低血糖发生风险较高者的药物?可用于肾功能不全患者的药物? 格列美脲与磺脲类受体几亚单位结合? 格列奈类药物的作用? VADT、 ACCORD、 ADVANCE研究结果提示不应忽视什么? 老年糖尿病不应推荐的药物?哪个药物属于第三代磺脲类药物? 格列美脲最大剂量是多少可降低糖化血红蛋白? 磺脲类和格列奈类药物概述 一 磺酰尿类的药物的发展史 导读：三代的磺脲类药物由于它的分子结构有一些差别，导致了降糖疗效以及不良反应的差异，怎样在临床上安全使用磺脲类的药物呢? 1 1955 年，磺酰脲（sulphonylurea, SU）类降糖药问世对氨苯磺酰丁脲（carbutamide），但由于其毒性作用大而被淘汰。 2 1956年，第一代的SU 类口服降糖药——甲苯磺丁脲、氯磺丙脲) 。 3 1966年第二代 :格列本脲、格列齐特、格列喹酮、格列吡嗪等新剂型?? 4 第三代1997年，被称为新一代磺脲类降糖药的格列美脲研制。 二 磺酰脲类降糖药物的结构差异 1、磺脲类的药物包括甲磺丁脲，格列丙嗪，格列苯脲，格列美脲这几类的药物，它有一个共同的结构是具有磺酰脲基团，另外它还有一个苯甲酰基团，在这些结构中有一些微小的分子差异，导致了它可以与受体的结合或解离，在临床上也可以观察到降糖的疗效及不良反应有显著性的差异，这主要是三代磺脲类药物之间在结构上的变异，其次还有一个机制上的变异。 我们以第三代的磺脲类的药物格列美脲为例来看一下结合的机制上有什么样的差别。 第三代的磺脲类药物磺脲类受体的结合与传统的磺脲类药物不同，它结合的部位是磺脲类受体的65kd亚单位，而传统的磺脲类药物它是在140kd亚单位来结合的，这个65kd的亚单位由于分子量比较小，就导致了格列美脲与磺脲类受体结合的速度比较快，同时它也可以迅速的解离，这一点就适应了我们在降糖上需要的快速降糖以及减少低血糖发生的作用。 在国外的研究中提示的格列美脲和格列苯脲相比，与BET细胞磺脲类受体结合动力学特征和解离动力学的特征可见：第三代的磺脲类药物比传统的磺脲类药物相比减少低血糖的发生优势更明显。 2、非磺脲类胰岛素主要是格列奈类，这包括那格列奈，美格列奈，和瑞格列奈，这三类的药物的差异 美格列奈和瑞格列奈在结构上与格列苯脲有相似之处，它主要是称为一个没有磺脲类集团的格列苯脲，其中瑞格列奈更是美格列奈的一个延伸物，在美格列奈的结构的基础上做了一些微小的改动，形成了一个瑞格列奈，而那格列奈不同，它是一个苯丙氨酸的延伸物，与瑞格列奈和美格列奈在结构上有一个显著性的差异，但是这三类的药物主要在恢复胰岛素的造像分泌上有一个更好的作用，从而达到一个控制餐后血糖的作用。 3、磺脲类药物和格列奈类的药物在降糖优势上有循证医学依据是什么？ 第一个： 03年发表在临床医学研究这个杂志中一个对口服降糖药的回顾性评估，这个研究评估了各类口服降糖药的降糖能力，它主要是以降低糖化血红蛋白的能力作为一个综合评估，在这个研究中，它的药物都是采用一个最大剂量与对照组来相比较。 我们看降低糖化血红蛋白的的幅度，在磺脲类，双胍类，噻唑烷二酮类，格列奈类以及包括阿卡波糖类的药物中我们可以看到瑞格列奈，磺脲类药物和双胍类的药物在最大剂量下可以降低糖化血红蛋白1.5％到2％，而噻唑烷二酮类的药物是降低了1％到1.5％，相对而言，阿卡波糖和那格列奈在降低糖化血红蛋白方面稍微较弱，只能降低0.5％到1％。 这个研究中，把磺脲类的药物及格列奈类的药物的最大剂量列在下图中，可以看到格列苯脲是10毫克的qd，而格列丙嗪是10毫克qd到bid，瑞格列奈是4毫克的bid，那格列奈是一个常规剂量120毫克tid，那么这个图清晰的看以看到磺脲类的药物以及瑞格列奈这几个药物在降低糖化血红蛋白方面在最大剂量的情况下能达到一个相似的结果，就是百分之一点五到百分之二，但是那格列奈仅仅能降低百分之零点五到一点零。 药物最大剂量(mg)最大效果剂量(mg) 降低HbA1c幅度(%) 格列本脲 10bid 10qd 1.5-2.0 0.5-1.0 格列吡嗪 20bid 10qd-bid 格列吡嗪控释片 20qd 5-20qd 格列美脲 8qd 4qd 瑞格列奈 4tid 4tid 那格列奈 120tid 120tid 三 磺脲类药物的降糖效率 1、有效降低A1C、空腹血糖和餐后血糖等多项血糖指标 2、快速降低空腹血糖水平 3、显著降低餐后血糖 四 第三代的磺脲类药物格列美脲和第二代的磺脲类药物格列苯脲的差异 1、格列美脲对周围胰岛素抵抗的作用 在它们降糖疗效相当的情况下我们来看一下：这是2002年发表