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溶出分析课程 导言 溶出装置类型 转蓝法与浆叶法的合格评价(装置-1与装置-2) 溶出方法的建立 溶出方法的验证 分析 自动化 常见问题和解决方案 美国药典装置- 1 美国药典装置- 2 溶出方法的建立 涉及一个”2步骤”过程 样品制备 样品分析 样品既或可直接分析,或在分析前进行进一步的处理 新化学实体药物(NCEs)通常制剂成片剂或胶囊 线性拓延将用于评价更特殊的药物传输系统 标准胶囊和片剂使用常见的美国药典装置-1(浆叶装置)或装置-2(转篮装置) 样品制备总论-1 把500-1000毫升的溶出介质引入 容器之中 保持温度 37±0.5oC 检测整个装置（转篮或者浆叶）与转轴的协调 把装置调节到特定转速 按照法定程序，检测整个装置与转轴的接合 覆盖容器避免溶出介质蒸发 样品制备总论-2 使用转篮法时，样品需置放于干燥的篮中，并使篮与偶合盘协调，然后调低到特定位置并立即开始转动 使用浆叶法时，样品可以浸入容器底部，并按照特定转速立即开动 如果需要使用浸泡器，样品先放入浸泡器中，并使得浸泡器可以浸入容器底部 小心收集样品，过滤然后分析滤出液 计算在特定时间内溶解的样品数量并按照百分比进行标定 浆叶法与转篮法的药典要求-1 浆叶法与转篮法的药典要求-2 浆叶法与转篮法的药典要求-3 浆叶法与转篮法的药典要求-4 浆叶法与转篮法的药典要求-5 浆叶法与转篮法的药典要求-6 浆叶法与转篮法的药典要求-7 浆叶法与转篮法的药典要求-8 注意事项: 美国药典允许1、2、4升的额定容积，欧洲药典和日本药典不允许 美国药典要求使用拆解和非拆解药片来校正装置，欧洲和日本药典则不必 各药典允许的添加剂不一样 各药典要求的浸泡器不一样 按照法定程序测试整个装置相对于转轴的协调 数据解释：美国药典 S1, S2, S3 相对于 欧洲/日本药典 浆叶法与转篮法的药典要求-9 注意事项: 某些特征用于溶出装置的普通性能的系统检查。 根据制剂参数选择装置/介质-1 制剂的自然属性决定溶出装置的类型 药品的表态：片剂还是胶囊? 需要浸泡器吧？ 在溶出介质中DS有多稳定？ 是IR剂型还是ER剂型？ 是透皮吸收贴片吗？ 根据制剂参数选择装置/介质-2 美国药典1、2通常适用于IR剂型 美国药典3 通常适用于ER剂型、 缓释规格（多重pH和时间点） 低剂量DP可以通过低体积（例如100-200毫升容器）测试方法进行穿流分析 一个装置一旦选定后且证明是合适的，在验证过程中不需要做进一步的评价 根据制剂参数选择装置/介质-3 常用介质：水、0.1N HCl, 各种pH缓冲液 水-常用，但是应该尽量避免使用 原因：pH值易受制剂组分影响，致使数据改变 0.1N HCl –常用 原因：可以模仿胃部的酸性环境 根据制剂参数选择装置/介质-4 其它介质: pH 4.5 或 6.8的缓冲液 水 – 常用，但是应该尽量避免使用 模仿病人（空腹或满腹）期望的胃部状况 改进缓释数据和/或减少歧义 表面活性剂 (例如聚山梨醇酯80) 加入后以改进溶出特性 影响选择介质的因素 DS的溶解度 制剂剂型的自然属性 药物分子的化学结构 DS物理化学结构 溶出介质的除气泡-1 除气泡之所以重要是因为气泡可以影响DS的释放速度 溶出方法原则上应该与除气泡无关 减少除气泡的影响: 需要通过实验来说明除气泡程度的不同将不会严重地改变结果 表面活性剂不应该除气泡 3 个技术: 真空过滤、氦气驱气泡、加热和超声 溶出介质的除气泡-2 真空： 常在加热/非加热过滤后，采用水管吸气法建立低真空 水压改变和抽真空时间的不同会影响除气泡效果 氦气驱气泡: 如同在HPLC仪器中驱赶和置换空气 驱气泡时间比较重要 加热：很少采用。 加热介质超过37°C并施以同时搅拌驱赶溶解的空气 温度和时间区间很重要 超声波 溶出介质的除气泡-3 氧气水平可以用来指示除气泡的有效程度 除气泡应该在介质使用前进行。如果无法在使用前进行，需要建立一套氧气水平、除气泡和时间的试验数据。 转动速度 篮子的转速可达每分钟1000转，浆叶常用每分钟5-75转。 在验证期间，转速改变±10% 以便测试可以方法的稳定性 样品收集-1 需要考虑的因素 从溶出容器中取等量的样品 过滤等量的样品 自动取样相对于手动取样 需要建立取样的等当性质 在自动取样中从试管中转移取样时要把偏差控制在可以接受的水平。 样品收集-2 根据程度不同，实施一个减少样品转移的过程方法。 试管吸附会造成取样误差，因此可以仅限于手工取样。 取样管可以改变容器中的流体力学 在比较自动和手动取样时需要考虑 原则上，取样管只在取样时没入容器中 过滤 不溶解辅料需要在分析前过滤掉 应该进行并纪录适当的回收以检查偏差原因 取样后应立即进行过滤 采用非美国药典做法的效