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抗溃疡药、胃动力药、止吐药抗溃疡药、胃动力药、止吐药
抗溃疡药
1.组胺H2受体拮抗剂(抑制胃酸分泌);
1雷尼替丁
1.结构由三部分构成:呋喃环(环上二甲氨基取代,显碱性)、含硫的四原子链和硝基乙烯二胺。
2.性质:极易潮解,吸潮后颜色变深。
3.几何异构体:临床用反式体,顺式体无活性,熔点较反式体低。4.其代谢物为N-氧化、S-氧化和去甲基雷尼替丁。
5.特点:作用较西咪替丁强,疗效高,且有速效和长效的特点。其副作用较西咪替丁小,无抗雄激素副作用,不抑制CYP450 氧化酶,与其他药物的相互作用也较小。
2、西咪替丁
1.结构由三部分构成:咪唑环、含硫醚的四原子链和末端取代氰基胍。
2.性质:① 碱性,稀酸中溶解。② 在过量稀盐酸中,氰基缓慢水解,生成氨甲酰胍,进一步水解成胍类化合物,无活性。③ 分子具有较大的极性(氰基胍),脂/水分配系数小。
3.有A、B、C、Z、H 等多种晶型,不同晶型产品的物理常数不同,A型晶生物利用度及疗效最佳。混晶型影响产品质量和疗效。
4.大部分以原型随尿排出。主要代谢产物为硫氧化物,少量咪唑环上甲基被氧化为羟甲基化合物。
5.对CYP450 酶的抑制作用与咪唑环有关,咪唑环可作为CYP450 卟啉铁的配体,其他部分无此功能。
6.药物相互作用:由于抑制依赖肝脏的CYP450的代谢过程(西咪替丁是酶抑制剂),可减少很多种药物的代谢速率,如与苯妥英、茶碱,另外利多卡因等抗心律失常药以及地西泮等药物合用的时候,会影响这些药物的消除速度。对治疗指数较低的药物,需要特别注意。
7.副作用:与雌激素受体有亲和作用,具有轻度的拮抗雄激素的作用,可出现男性乳房女性化和女性溢乳的不良反应。
3法莫替丁
噻唑类1.结构由三部分构成:噻唑环(环上胍基取代,碱性)、含硫的四原子链和N-氨基磺酰基脒。
2.作用远远强于西咪替丁、雷尼替丁,是因为胍基增加了与受体结合力。
3.代谢:不影响CYP450 酶的作用,因此对合用的其他药物的代谢影响很小。
4.特点:除抑制H2受体,还可抑制胃蛋白酶的分泌,这也有利于溃疡的治疗。
4尼扎替丁
1.结构与雷尼替丁相似,不同是把雷尼替丁的呋喃环换成了噻唑环。
2.为强效组胺H2受体拮抗剂,抗溃疡作用比西咪替丁强,与雷尼替丁相似。
3.代谢:产物包括噻唑2 位取代基上的N-2-单去甲基化物、N-2-氧化物和S-氧化物。其中N-2-单去甲基化物具有原型药物60%的活性。
5罗沙替丁乙酸酯
1.结构三部分:哌啶甲苯环(代替了在雷尼替丁等结构中的五元碱性芳杂环)以含氧四原子链替代含硫四原子链,将其原脒(或胍)的结构改为酰胺。
2.将罗沙替丁分子中的羟基进行乙酰化,得到前药盐酸罗沙替丁乙酸酯。罗沙替丁乙酸酯在小肠、血
浆和肝脏内经酶化作用后,迅速转变成有活性的代谢物罗沙替丁。
3.无抗雄激素样作用,不干扰其他药物在肝脏内的代谢。
1.都具有两个药效部位, ①是具碱性的芳环结构;②是平面的极性基团。受体上谷氨酸残基阴离子作
为碱性芳环共同的受点,平面极性基团与受体发生氢键键合的相互作用。
2.常见的氢键键合的极性基团有: 氰胍、二氨基硝基乙烯、氨磺酰脒等(上各结构中的 ②)。
3.药效基团的连接:两个药效基团的连接链,长度以4 个原子为宜,第2 位硫原子可使链更具柔性
2.H+/K+-ATP 酶(质子泵)抑制剂(抑制胃酸分泌)
1奥美拉唑
1.结构三部分:苯并咪唑、亚磺酰基、吡啶是质子泵抑制剂的活性分子要求。
2.性质:① 具弱碱性(吡啶)和弱酸性(N上H)两性。 ② 水溶液中不稳定,对强酸也不稳定,应低温避光保存,故其制剂为有肠溶衣的胶囊。 3.手性中心:(亚砜基S),R和S 活性一致,代谢选择性不同 S(-)异构体称为埃索美拉唑,体内清除率低。
4.代谢:产物较多,几乎全部以代谢物形式排出。 ①有苯并咪唑环6位上羟基化后,进一步与葡糖醛酸结合的产物;②两个甲氧基经氧化脱甲基的代谢产物;③吡啶环上甲基经羟基化,进一步氧化生成二羧酸的代谢产物;④少数成砜或硫醚的产物。
5.作用机制: ①为非可逆质子泵抑制剂。在酸质子对苯并咪唑环上N原子的催化下,发生分子内的亲核反应,即Smiles重排,形成两种活性形式:即次磺酸和次磺酰胺,因此可看成是两种活性物的前药。 ②复活生成的代谢物,经碱催化的Smiles重排得硫醚化合物,在肝脏可再被氧化成奥美拉唑。这种奥美拉唑体内循环,称为前药循环。
6.药物相互作用:能抑制细胞色素P450系统,可能改变一些受该酶系代谢的药物的体内代谢。可延长地西泮、苯妥英、华法林等药物的体内作用时间。在药物合用时,必须注意药物间的相互影响。此外,可减少胃的酸度,可能会对同时服用的药物在胃部的吸收有影响。
口诀: 苯并咪唑、亚磺酰基、吡啶三部分; 手性中心埃索美拉唑代谢慢; 前药生成次磺酸和次磺酰胺; 还有Smiles重排和前药循环
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