活化蛋白-1在神经系统疾病中的研究进展.doc

2016-07-06 完成编辑加工 魏 2016-12-19 董 2016-12-31 送贾 2016-1-10 主任加工 活化蛋白-1在神经系统疾病中的研究进展 张益梅，李经伦 （西南医科大学附属第一医院 神经内科，四川 泸州 646000） 【摘要】活化蛋白-1（AP-1）是一类二聚体的反式调节因子，其作用十分广泛，对细胞的增殖、存活和凋亡等重要生理过程具有调控作用。许多体内外实验均证实，AP-1与脑血管疾病、神经退行性疾病、癫痫和脑胶质瘤等神经系统常见疾病有密切联系。本文就AP-1的组成、调节及其与以上疾病的关系作简要综述。 【关键词】活化蛋白-1（AP-1）；c-Jun；JNK；信号传导 【中图分类号】R741.02 【文献标志码】A DOI:10.11851/j.issn.1673-1557.2017.01.0 AP-1是一类重要的真核细胞转录因子，是诸多细胞信号传导途径在细胞核内的交汇点，有细胞内信号传导的第三信使之称，是基因转录调控的分子开关，能与许多基因上的AP-1位点结合，启动多种与细胞分裂和增殖相关基因的转录，参与细胞的增殖、分化和凋亡等过程。 1 AP-1的组成 AP-1是一个集体名词，主要由Jun蛋白（v-Jun、c-Jun、Jun-B、Jun-D）、Fos蛋白（v-fos、c-fos、Fos-B、Fra1、Fra2）、激活转录因子（ATF）(ATF2、ATF3/LRF1、B-ATF)、Jun二聚化伴侣（JDP1、JDP2）[1]、Maf蛋白（v-Maf、c-Maf、Nrl）家族组成的同源或异源二聚体[2]。在不同细胞中AP-1的组成不同。这些蛋白都属于亮氨酸拉链蛋白，它们的一级结构都具有一个保守的亮氨酸拉链（leucine Zipper）结构，即蛋白质分子肽链上每7个氨基酸重复出现一个亮氨酸残基，这些亮氨酸残基都在α螺旋同一个方向上出现，两个相同结构的两排亮氨酸残基能以疏水键结合成二聚体，通过这一特殊结构家族间或不同家族成员相互作用，形成不同的二聚体。Jun蛋白和ATF蛋白可形成同源二聚体，Jun蛋白的结构高度同源，其除了可形成同源二聚体外，还可与AP-1家族的其他蛋白ATF和Fos蛋白结合形成更稳定的异源二聚体。Jun同源和Jun-Fos异源二聚体识别相同的DNA结合位点，叫TPA反应元件(其序列为TGAG/CTCA)，Jun-ATF 异源二聚体和ATF同源二聚体识别称为CRE的序列（TGACGTCA）[3], Fos蛋白、Maf蛋白则不能形成同源二聚体，Maf蛋白只与c-fos形成异源二聚体，而不能??合c-Jun。在哺乳动物体内，AP-1的主要成分是Jun和Fos。单独的c-Jun和c-fos是没有生物学功能的。Jun蛋白可以形成同源二聚体，亦可与Fos或Fras形成更加稳定的异源二聚体，而Fos则只能与Jun形成异源二聚体，故可以用c-Jun蛋白的表达量来反映AP-1的表达[4]。不同的二聚体形式，其稳定性及与DNA的结合能力不同，在静息状态下，AP-1的分子结构以c-Jun同源二聚体为主，当细胞受到佛波酯（TPA）、血清、生长因子、细胞因子、神经递质和紫外线等刺激时，c-Jun和c-fos的表达水平增高，此时AP-1以c-Jun、c-fos异源二聚体的形式存在，此形式较c-Jun同源二聚体稳定，且与DNA连接和诱导转录能力也大大增强。 2 AP-1的调节 AP-1的活性调节十分复杂，包括自身组分的差异表达、转录水平调节、翻译后调节及与其他癌蛋白和辅助蛋白相互作用的调节，其中翻译后调节是AP-1的主要调节方式[5]。自身组分的差异表达是对其功能最基本的调节。AP-1成员之间存在着相互促进或拮抗作用。c-Jun是AP-1的主要成分，如前所述，它可通过亮氨酸拉链与其他蛋白形成复合物，如Jun-B、Jun-D、ATF家族成员，不同的组合其作用不尽相同。在某些情况下，Jun-B可与Jun、Fos或Fos-B形成非活化的异源二聚体，通过竞争与AP-1位点的结合来抑制AP-1的活化，Jun-B表现出抑制c-Jun的活性效应，而Jun-D对c-Jun具有一定的增强作用。许多细胞外信号主要通过控制构成AP-1成分蛋白的转录，从而调控AP-1蛋白的表达量及转录因子活性。AP-1的翻译后调节主要是磷酸化调控。转录因子在磷酸化水平的调控主要有3类：一是调控胞核移位。这类转录因子包括NF-KB、NF-AT等；二是调控其DNA结合能力，转录因子被磷酸化后其DNA的结合能力可表现为增强（如SRF、E2F、E4F），也可表现为抑制（如c-Myb、Oct-1、Ets-1）；三是调控转录激活能力，包括刺激转录激活（如CREB、c-Jun、c-Myc等）、刺激转录抑制（如c-Fos）和抑制转录激活（如ADR1