第2次课天然药物的研究与开发综述.pptVIP

天然产物化学 chemistry of natural product;第二讲 天然药物研究与开发;一、天然药物的研究开发程序;;;;（二）天然物药品（一类新药）的开发研究过程：临床前→临床→试生产;;;二、天然药物中生物活性成分的研究方法;文 献 古 籍、民 族 、 民 间、临 床 名 方、天 然 产 物、国外天然药物、老药;;;;基于高通量活性筛选跟踪的活性成分研究;;（二）天然药物及中药中前体活性成分的研究;;体内代谢法： 即将天然药物或其成分给动物食用后，分别收集动物的粪便、尿、胆汁，然后采用各种提取分离方法分离它们中的代谢产物，并采用谱学和与标准品对照的方法确定它们的化学结构，在化学结构已知的情况下进行生物活性评价，对有开发价值的化合物再进一步开发。;（三）血清药化学和血清药理学;（四）天然药物的化学修饰或结构改造 ;例　 青蒿素的构效关系研究 ;4.数据库检索;一级色谱;Planta Med. 67, 411-16 (2001);LC-DAD-MS ;Radical Scavengers from Beauveria amorpha RCEF 0083;Structure Elucidation of Radical Scavengers;鹤草芽中驱绦有效成分agrimonophol的追踪分离： 仙鹤草根芽是蔷薇科植物龙牙草根茎的芽。民间用其干粉内服驱绦虫，疗效显著。但谓水煎液无效、醇浸后蒸去醇去渣(沉淀)服用也无效，连渣服用有效。研究者选用体外灭囊虫试验，按下列程序进行活性追踪。; 结果，石油醚提取物示有明显体外灭囊活性。TLC检查示含有十几种酚性成分。将石油醚提取物随用不同碱液作pH梯度萃取，由NaHCO3萃取部分分到有效单体鹤草酚，最后经一系列化学降解及光谱测试，确定结构如图所示，并经化学全合成得到确认。 ? ;紫杉醇的发现： ;;喜树碱的发现： ;茜草根中抗肿瘤活性成分的追踪分离： 茜草根的抗肿瘤活性系采用S-180荷瘤小鼠进行体内抑瘤试验筛选过程中发现的。通过活性成分的追踪分离；最后得到了具有抗肿瘤活性的RA-5及RA-7等环肽类活性物质。 ;; 分离过程中，活性测试系在接种了p-388白血病瘤细胞的CDFl系小鼠身上进行。每个小鼠接种的瘤细胞数为1?106。抑瘤活性以给药组动物平均存活天数（T）相对于对照组动物平均存活天数（C）的百分率，即延命效果（T/C）表示。T/C125％时始认为有活性。 各个分离部分或馏分的活性筛选均按等剂量原则进行。甲醇、苯、乙酸乙酯及水提取物均按200 mg/kg小鼠剂量进行投药，但从苯提取物出发分离得到的各个组分，以苯提取物数量为100时各个馏分的收率为Y，按200 ? (Y/100) mg/kg小鼠剂量投药。故实际上各个组分（子体）的投药剂量与苯提取物（母体）投药量相当，测得的活性强弱有定量比较意义。 投药方法均为腹腔注射，每日1次，从植入肿瘤细胞后次日起连续进行5天。;（六）天然药物中生物活性成分研究需要注意的几个问题:; 选择适当的活性测试方法 天然活性化合物的追踪分离能否取得成功，关键在于有无好的生物活性测试体系。试验模型可以有整体动物、器官、组织、细胞、酶或受体以及体内生物活性物质等。近来并已开始注意在基因调控水平上建立起新的筛选体系。 ;（1）动物模型 优点：采用整体动物进行的试验与人比较相近。 缺点：实验费时费钱，现象复杂，而且动物个体差异以及病理模型难于建立。 ; （2）体外模型 优点：灵敏、简便、可用于微量样品的测试。利用对酶、受体或体内生物活性物质的抑制或促进作用，以及利用基因调控影响进行的活性测试方法简便易行、可定量。 缺点：有时体外活性测试方法所得结果与药物实际在体内的作用并不平行。;3. 确保供试材料具有活性 这是追踪分离活性化合物的前提。为了确保活性成分的分离工作在可靠的基础上进行，对供试天然药物或中药有时须采用多项指标、体内外结合进行测试加以确认。;美国国立癌症研究中心筛选抗肿瘤活性粗提取物的方法:;4、在众多生物活性中力求找出最本质的作用 天然药物或中药在临床治疗上可能作用于多个靶点，因而具有多种疗效，即表现出多方面的活性。研究者应当力求找出其中最本质的作用，选择建立反映临床治疗作用特点、且效果与之平行的活性测试体系，才有可能追踪分离出目的活性成分或甚至有效成分。;;5、注意正确比较并判断各个组分的活性 分离过程中总是按“等剂量不等强度原则”对每一阶段得到的组分（子体）进行活性定量评估，并与母体作比较，追踪活性最强组分。; 如果与母体比较，所得几个子体活性强弱参差不齐，则示活性分离